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基于FAERS数据库的洛哌丁胺药物不良反应信号挖掘

2024-12-24 291 上传者：管理员

摘要：目的：基于FAERS数据库对洛哌丁胺的药物不良事件进行信号挖掘，为临床安全用药提供参考。方法：收集2004年至2023年美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System, FAERS)中所上报的数据，采用比例失衡法对数据库中相关数据进行信号挖掘。结果：本研究共挖掘出1563例上报信息，除外原发疾病相关及与药物无关的不良反应(adverse drug reactions, ADRs)后，共发现127个新的阳性信号，累及17个器官系统分类(system organ classes, SOC)。上报数前5位的SOC分别为心脏器官疾病、胃肠系统疾病、各类检查、各类神经系统疾病、精神病类，其中信号强度最高的ADRs为心律失常发作。另外，本研究还发现了无脉性电活动、传导障碍、膀胱扩张、急性胰腺炎等说明书中未明确记载的ADRs。结论：临床用药中除了需关注已明确的ADRs外，还应注意心脏器官疾病、胃肠系统疾病、各类神经系统疾病、精神病类等新发现的阳性信号。

关键词：
信号挖掘
哌啶衍生物
洛哌丁胺
药物不良反应
食品药品监督
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洛哌丁胺是一种哌啶衍生物及外周阿片受体激动剂,可以和消化道中的阿片受体结合,减少肠蠕动,增加肠蠕动时间,从而起到止泻的作用[1] ｡ 2016 年 6 月美国 FDA 对其发布了黑框警告[2] ,主要是由于过量使用洛哌丁胺后观察到严重的心血管系统 ADRs,包括 QT 间期延长､尖端扭转型室速､晕厥及心脏骤停[3] ｡药品说明书中的 ADRs 与临床实际中存在一定的差异,个案报道表明洛哌丁胺诱发心动过缓[4] ､房室传导阻滞[5] ､应激性心肌病[6] 等 ADRs｡因此,洛哌丁胺在临床用药过程中是否存在其他 ADRs 需要进一步探讨[7] ｡ FAERS 是免费的药物上市后的不良反应自发上报系统,该数据库中所上报的数据更贴近于临床,常用于药物不良反应的信号挖掘｡因此,本研究主要通过挖掘 FAERS 数据库,探究洛哌丁胺在使用

1、资料与方法

本研究收集FAERS 数据库中 2004 年至 2023 年的相关数据,下载并导入 Rstudio 软件中进行数据分析｡

1.1 数据清洗及提取

FAERS 中的数据主要由个人信息记录(Demo⁃ graphic)､不良事件记录(Reaction)､药物使用记录 (Drug)､治疗结果 ( Outcome )､报告来源 ( Report Sources)､治疗时间(Therapy)､诊断(Indication)等 7 个核心表格组成｡ CASE 号在个人信息记录表格中,表示该 ADRs 的案例编号｡由于相同的 ADRs 可能被重复上报,我们通过检索药物名" loperamide" 和" Imodium"并进行数据清洗,保留相同 CASE 号中最新上报的数据,剔除较早的数据[9] ｡本研究纳入洛哌丁胺为首要怀疑对象的 ADRs,限定上报人员为专业医务人员(包括临床医师､药师及其他医疗专业人员),通过国际医学用语词典( medical dic⁃ tionary for drug regulatory activities,MedDRA)的首位语(preferred term,PT)及器官系统分类( SOC)进行规范编码[10] ｡

1.2 阳性信号的挖掘

本研究通过比例失衡法的报告比值比( repor⁃ ting odds ratio,ROR)及比例报告比值比(proportional reporting ratio,PRR)对洛哌丁胺的阳性信号进行挖掘｡其算法见参考文献[7] ,规定 a≥3 且 95%CI 下限>1 生成 1 个阳性信号[11] ,PRR 值越高说明该信号强度越强,即 ADRs 与洛哌丁胺的关联性越强｡

1.3 信号分析

通过对生成的阳性信号进行系统分析,寻找累及各 SOC 的最多见的 ADRs,并跟说明书进行对比,寻找新的可能出现的 ADRs｡

2、结果

2.1 洛哌丁胺所致不良反应的基线信息经过数据清洗及提取,本研究共发现 1563 例以洛哌丁胺为主要怀疑对象的 ADRs(见表 1),男女占比相近｡ ADRs 上报多集中在 18 ~ 65 岁的人群,占比为 48.2%｡在所有的上报人群中,医师占比最高｡美国为 ADRs 上报最多的国家｡ 2017 年是上报最集中的年份｡

表1 洛哌丁胺所致不良反应的基线信息特征

2.2 洛哌丁胺相关不良反应的阳性信号检测结果

本研究通过计算ROR､PRR 值及其 95% CI 下限,以及排除与药物无关的并发症,共筛选出 128 个阳性信号,共累及 17 个 SOC(见表 2),挖掘出阳性信号个数最多的前 5 位 SOC 分别为心脏器官疾病､胃肠系统疾病､各类检查､各类神经系统疾病及精神病类｡新挖掘出的阳性信号数量最多的 SOC 是心脏器官疾病,共 18 个｡其中,信号强度最强的前 5 位为尖端扭转型室速､室性心动过速､心脏停搏､心动过速､心动过缓｡最后,我们将各个 SOC 下信号最强的前 5 位 PT 归纳入下表｡

表2 洛哌丁胺相关的不良反应的阳性信号检测情况

3、讨论

2016 年美国 FDA 针对使用高剂量洛哌丁胺所致心脏毒性发布了黑框警告｡ 2017 年 Swank KA 等[1]发表了关于洛哌丁胺过量服用或药物滥用所致心脏毒性的研究,该研究表明洛哌丁胺可能导致尖端扭转型室性心动过速及心脏毒性｡自此更多的 ADRs 被上报,提高了我们对洛哌丁胺 ADRs 的警觉性｡洛哌丁胺于 1976 年在美国被批准上市, 而 FAERS 数据库免费对外公开时间为 2004 年｡因此, 本研究收集了数据库中 2004 年至 2023 年的相关数据｡

3.1 洛哌丁胺所致不良反应的基线信息

本研究在挖掘的1563 例 ADRs 中男女上报比例无显著差异,主要因为洛哌丁胺的适应证(腹泻) 与性别无明显关系｡另外,本研究将上报人群条件限定为专业医务人员,增加了数据的可信度,减少了消费者及非专业人员上报过程中所产生的各种偏倚｡

3.2 数据挖掘所发现的新的阳性信号

洛哌丁胺累计SOC 新的阳性信号最多为心脏器官疾病,其中报告数最多的 5 个 PT 分别为尖端扭转型室速､室性心动过速､心脏停搏､心动过速､心动过缓｡尖端扭转型室速､心脏停搏也是说明书中明确提及的 ADRs,这不仅证实了本研究的可靠性,也警示我们临床工作中使用洛哌丁胺应该注意致命性心律失常的发生,尤其是面对老年人或者合并有基础心脏病的患者｡ Palkar P 等[4] 报道了一位 32 岁男性患者在服用过量洛哌丁胺后出现了心动过缓甚至晕厥的情况｡ Goodnough R 等[5] 发现了服用过量洛哌丁胺可能会导致房室传导阻滞｡同样,本研究在对 FAERS 数据库进行数据挖掘时也发现了心动过缓及传导阻滞的阳性信号｡研究发现抑制缓慢内向钠电流( INa) 和快速激活的延迟整流性钾电流 (Ikr) 可能是造成这种心电毒性反应的最主要因[12] ｡因此,我们在临床用药过程中应严格参考药物的规定用量,严密观察患者的心电活动情况,避免恶性心律失常的发作｡本研究通过对 FAERS 数据库进行挖掘,发现了应激性心肌病､心力衰竭等新的阳性信号｡ Patel KM 等[6]也曾发表服用过量的洛哌丁胺引发 Takotsubo 综合征的报道｡因此,在洛哌丁胺所致心脏器官疾病的 ADRs 中,本研究除了发现与说明书中一致的 ADRs 以外,也挖掘出了缓慢性心律失常､心力衰竭等一系列阳性信号,为临床安全用药提供依据｡胃肠系统疾病也是洛哌丁胺常见的 ADRs,其中前 5 位 PT 均在说明书中有所提及｡ Vi⁃ darsdottir H 等[13] 先前发表了关于洛哌丁胺所致急性胰腺炎的个案报道,这与本文所挖掘出新的阳性信号一致｡另外,本研究也发现了其他关于胃肠系统疾病新的阳性信号,例如坏死性结肠炎等｡因此, 在临床用药过程中医师应该详细询问患者症状及进行体格检查,警惕严重胃肠道 ADRs 的发生｡此外, 精神病类相关的 ADRs 同样需要引起重视,本研究发现洛哌丁胺可产生身体依赖性及相关的精神症状,提示我们在用药期间应该严密观察患者情绪变化｡

3.3 研究的局限性

FAERS 数据库收集的数据范围较广,即使限定了上报人员的专业性,也可能存在上报过程的差异[14] ,故本研究存在一定的局限性｡另外本研究只能通过计算 ROR 及 PRR 来估算洛哌丁胺与其不良反应的关联性,不能推断其因果关系[15] ｡

综上,本研究通过挖掘 FAERS 数据库中的数据,发现了洛哌丁胺的心血管､消化道､神经精神系统疾病等多个系统的 ADRs｡其中,严重的室性心律失常､腹痛､便秘､药物依耐性等,也是说明书中所提及的｡此外,本研究还发现临床工作中需要严密观察的新的阳性信号,比如缓慢性心律失常､心衰､胰腺炎､自杀等,为临床安全用药提供参考｡

参考文献:

[2]徐晓涵.FDA 限制非处方药 Imodium(洛哌丁胺) 包装以促进药物安全使用[ J]. 中国食品药品监管, 2018,171(4):49.

[3]聂志广,丁长玲,田月洁.洛哌丁胺心脏毒性的研究进展[J].中国药物警戒,2016,13(12):740-744.

[7]韩俊萍,沈珠,顾睿洋,等.基于 FAERS 数据库的卡非佐米安全警戒信号挖掘与分析[J].中国医院药学杂志,2023,43(18):2081-2087.

[9]周洁,张晋萍,汪思亮,等.基于 FAERS 数据库维奈克拉不良事件信号挖掘[ J].中国医院药学杂志, 2023,43(23):2675-2679,2714.

[10]吴斌,吴逢波,罗敏,等.MedEx 在 FAERS 药品名称标准化中的应用[J].中国医院药学杂志,2019, 39(19):1989-1992.

文章来源:袁媛,李秀梅,李铭扬.基于FAERS数据库的洛哌丁胺药物不良反应信号挖掘[J].湖北医药学院学报,2024,43(06):602-606.