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药物经济学评价模型的构建价值研究

2020-09-01 422 上传者：管理员

摘要：分区生存模型（PSM）是近年来药物经济学评价中使用比较多的一种决策模型，用于解决决策相关的异质性和不确定性问题。PSM通过对总体生存曲线进行分区或分离得到不同的健康状态，直接利用一组生存曲线确定各个状态的个体数量或比例（即状态成员），避免了转移概率的计算，并且避免了不必要的模型假设对研究结果的影响，为使用临床试验数据构建药物经济学评价模型提供了一种方便可行的方法。

关键词：
临床试验数据
决策模型
分区生存模型
成本及成本分析
药学经济学
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决策模型在药物经济学评价（pharmacoeconomic evaluation,PE）中的重要性已经被越来越多的医疗卫生决策者认同[1,2]。决策模型是不确定性决策分析的一种系统方法，通过综合已有的证据资料，如临床试验的生存数据、不良反应发生率、健康效用值、药品市场份额及市场价格、贴现率等数据构建决策模型，为估算临床效果和成本效益提供了一个定量计算和分析的框架[1,3]，解决了PE研究中决策相关的异质性和不确定性问题[1]。在使用决策模型时，收益（成本或效果/增量成本效果）的可能影响因素都用概率进行描述。对于一个给定的干预措施，其期望收益是根据概率进行加权后的总体结果。在使用决策模型评估干预措施的成本效果性时，已有大量数学模型可供选择，如决策树模型、Markov模型、离散事件模型等[1,4,5,6]。虽然已有大量研究探讨了这些模型在PE中的应用和特点[1,4,5,6,7,8,9]，但一般都会涉及到转移概率（比例、发生率等）的计算，在转移概率无法直接获得时，经常需要对模型进行必要的假设。分区生存模型（partitioned survival model,PSM）是近年来发展起来的一种模型，通过将总体生存曲线（overall survival curve,OS曲线）分区成不同的健康状态，避开了转移概率的计算，同时也避免了大量的模型假设[10]。笔者采用PSM对转移性肾细胞癌治疗药物纳武利尤单抗（nivolumab）及多发性骨髓瘤治疗药物达雷妥尤单抗（daratumumab）进行了PE研究，为临床合理、有效、经济地使用这些药物提供了数据支持[11,12]。本文结合前期工作，概述PSM的基本理论和技术方法，通过实例解析为使用PSM进行PE研究提供方法学参考。

PSM及实例说明

PSM以一系列的状态为特征，通过生存曲线确定各个状态的个体数量或比例（即状态成员），例如PSM可直接使用OS曲线来估计特定时间点/时间段活着个体的数量或比例，并且可以进行统计学上的外推，以预测超出原始研究时间范围外的生存数据，OS曲线可进一步分解或分区成不同的状态。在PSM中，每个状态都有相对应的生存曲线，描述个体从模型开始（初始状态）转移到其他状态的时间。比如，OS曲线反映了各个时间点的总体死亡率，因此未死亡的状态成员可以通过OS曲线来获得。当模型包含多个状态时，状态成员的确定还必须结合其他生存曲线来获得，比如无进展生存曲线（progression-free survival curve,PFS曲线）。

笔者通过既往研究[11]模型来说明PSM中确定状态成员的理论依据。该模型包含3个状态：无进展状态、进展状态和死亡状态。其中进展的定义取决于癌症的类型及其分期标准，通常指的是癌症的恶化或扩散。采用PSM时需要两条生存曲线来估计该模型的状态成员：PFS曲线和OS曲线，这也是目前癌症临床试验中经常使用的终点事件。PFS曲线反映的是无进展的生存数据，而OS曲线反映的是总体生存数据，因此进展的状态成员可以由OS曲线和PFS曲线的生存数据相减得到，图1反映了进展状态成员PSM(t）的估算过程。因此，在评估晚期或转移性癌症干预措施的成本效果性时，经常可以通过不同干预措施的PFS曲线和OS曲线建立PSM。

PSM的一般模型结构及其状态成员的确定

为了更加方便地阐述PSM，笔者在此总结出可利用PSM建模的一般模型结构，如图2所示。其中从状态1（初始状态）到状态N（吸收态，通常指的是死亡状态）的顺序一般是由疾病的自然病程顺序决定的，因此这也决定了状态成员不能从下一个状态向上一个状态转移。正如前面所述例子，状态成员不能从进展状态转移到无进展状态。

图1分区生存模型（PSM）进展状态成员的确定

图2分区生存模型的一般模型结构

对一般模型结构而言，要利用PSM建模需要N-1条生存曲线。状态n(n<N）的生存曲线S(t)n反映了状态成员进入状态n后，向下一状态转移的时间事件数据（time-to-event data,TTE数据）。初始状态（即状态1）的状态成员直接从生存曲线S(t)1中获得，而吸收态（状态N）的状态成员为1-S(t)N-1，状态N通常指的是死亡状态，因此S(t)N-1通常为OS曲线。其他状态的状态成员为S(t)n-S(t)n-1。

特定时间下各条生存曲线的差异直观地反映了各个状态的状态成员。图3反映的是一个包含4个状态的示例，其中状态4是死亡状态，图中反映的是在时间t为25个月时各个状态的状态成员确定方法。

图3包含4个状态的分区生存模型状态成员比例的确定

PSM应用实例解析为解析

PSM模型构建过程，笔者选择Ⅲ期临床试验数据[13]构建模型，实例解析PSM的应用。

1.模型结构的选择

因选择的人群为复发/难治性多发性骨髓瘤患者，根据临床试验数据结构特点及药物经济学评价目标，本研究采取3个状态分区的生存模型基本结构。模型的循环周期为3周，模拟时长为全生命周期。

2.状态成员的确定

首先利用软件Get Data Graph Digitizer从临床试验PFS曲线中数字化提取对照组的生存率数据。根据HOYLE等[14]的方法，分别以指数分布、Weibull分布、对数正态分布、Log-logistic分布、Logistic分布及Gaussian分布对提取的生存数据进行拟合，并根据赤池信息准则（Akaike information criterion,AIC）评价上述备选分布的拟合优度。根据AIC最小原则，Weibull分布对数据的拟合最好。通过拟合可以得到Weibull分布的两个参数：形状参数（γ）和尺度参数（λ）。根据得到的参数便可以计算出对照组各个周期的PFS及平均PFS(meanPFS),PFS(t)=exp（-λ×t^γ），meanPFS=(1/λ）^（1/γ）×

试验组的PFS生存数据根据临床试验报道的风险比（HR）进行计算，试验组的形状参数=对照组的形状参数，试验组的尺度参数=HR×对照组的尺度参数；按上述公式计算试验组各个周期的PFS生存数据。

因该临床试验尚未报道OS，各个周期的OS(t）根据一项包含22 686例多发性骨髓瘤的系统评价结果计算获得[15]。根据PFS(t）和OS(t），便可以计算出各周期各状态成员：死亡的状态成员为1-OS(t）；无进展的状态成员为PFS(t）；进展的状态成员为OS(t)-PFS(t）。

3.模型的合理性验证

利用模型进行PE研究时，需要对模型的合理性进行验证，该模型的验证主要包括两个方面：（1）模型模拟的PFS曲线是否和临床试验报道的PFS曲线相吻合；（2）敏感度分析中是否充分考虑了参数的不确定性对临床试验结果模拟的影响。本研究的模型合理性验证如图4所示，其中HR上下限来自于临床试验，meanPFS的上下限取基线值的±20%。由图可知，利用两参数Weibull分布构建的分区生存模型很好地模拟了临床试验的PFS曲线；敏感度分析在考虑meanPFS和HR的不确定性情况下，能够充分反映对临床试验结果模拟的影响。表明该PSM能很好地反映临床试验的主要结果，模型合理、可行。

4.成本、效果及增量成本效果的确定

获得模型的各状态成员后，可计算各状态一个循环周期的收益（成本或效果）情况。其中效果用调整质量生命年（quality-adjusted life-year,QALY）表示，为各状态成员与健康效用值（指生命的质量权重，完全健康为1，死亡为0）的乘积之和；成本计算根据其所处的状态和时间分别计算其在该状态下一个循环周期所需花费的成本，包括与治疗方案相关的直接医疗成本，如药费、检查费、不良反应相关的治疗成本及进展后的二线治疗费用，与相应状态成员相乘并得到一个周期的医疗成本。最后将所有状态的效果或成本相加则可以得到整个周期的总体效果和总体成本，将其除以总模拟的患者数得到人均期望成本和人均期望效果。得到两个治疗方案的总体成本和总体效果后，可计算增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER）=△C/△E，表示优势效果方案相对于劣势效果方案，每增加单位效果需要增加的成本。

图4分区生存模型（PSM）合理性验证应用实例*：中间线为模型拟合结果，边线对应敏感度分析范围，meanPFS：平均无进展生存期，HR：风险比

讨论及展望

PSM通过临床试验的生存曲线直接得到各状态的状态成员，不需要过多地考虑模型结构本身及中间的转移过程，为决策模型分析提供了一种方便且易于理解的分析方法。PSM相对于其他决策模型（如状态转移模型）有两个重要的优势：（1）无需计算转移概率，避免了大量的数据收集及计算过程；（2）避免了一些不必要的模型假设，可以更为方便和快速地使用临床试验数据构建PE研究分析模型[9]。PSM的主要缺陷反映在其一般模型结构上，即不适用于模拟状态之间相互转移的临床过程；另外，PSM并没有考虑状态之间的具体转移过程，因此，在需要估算转移过程的收益时，PSM并不适用。

为了能够对临床试验的原始数据进行分析和外推，PSM作为一种决策模型也得到了不断的扩展和延伸。英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南指出，使用PSM构建决策模型通常需要基于一个或多个“关键性”试验（“pivotal”trials，通常指的是随机对照临床试验）[3]，而这些“关键性”试验的个体患者数据（individual patient data,IPD）通常很难获得。为了解决这个问题，很多研究者探索了通过Kaplan-Meier生存曲线数据重构IPD的方法[14,16,17]。这些方法为使用PSM进行PE研究提供了一个更为广泛和实用的建模方法。在缺少“关键性”试验的情况下，其他的一些证据资料也同样可以考虑（如网状Meta分析结果），在综合这些证据资料时，通常使用HR来反映干预措施之间效果的不同[18]，有时这些证据资料也可以用于生存曲线数据的外推[3]。

总之，PSM通过对生存曲线分区进行建模，因其无需计算转移概率，避免了一些不必要的模型假设，可更为方便和快速地使用临床试验数据进行PE研究。虽然PSM仍然存在一定的局限性，但是随着新技术手段的应用，相信在PE研究者的不断研究和探索下，这些局限性问题将慢慢得以解决和完善。

参考文献：

[1]曾小慧.基于决策模型的晚期非小细胞肺癌药物经济学研究[D].长沙:中南大学,2013.

[5]刘新义,谭重庆,曾小慧,等.分区生存模型在药物经济学评价中的应用简介及实例解析[J].中国现代应用药学,2019,36(24):3090-3093.

[10]万小敏.药物经济学中的生存分析研究及抗肿瘤药物经济学评价[D].长沙:中南大学,2016.

曾小慧,彭六保,谭重庆,万小敏,王云华.药物经济学评价中的分区生存模型[J].中国新药与临床杂志,2020,39(08):504-507.

基金:国家自然科学基金(81401547,81603081)