肺炎克雷伯菌是医院获得性感染和社区获得性感染的常见病原菌,可导致肺炎、尿路感染、腹腔感染等,在免疫缺陷患者中较易导致血流感染及转移性脓肿。肺炎克雷伯菌感染引起肝脓肿及肝外播散性病灶,临床上称为肝脓肿侵袭综合征,大多由高毒力肺炎克雷伯菌引起,其所致感染性疾病主要发生于亚裔居民,好发于糖尿病及免疫缺陷人群,也可发生于免疫正常人群,并因发生可危及生命的严重感染而引起广泛关注[1]。本文对近期收治的3例高毒力肺炎克雷伯菌致肝脓肿侵袭综合征患者的抗感染治疗进行分析,以期为临床合理用药提供参考。

1、病例资料

1.1病例1

患者,女,41岁,主因“间断发热、头痛20d,咳嗽、咳痰2周”于2019年7月25日入院。患者7月5日中暑后出现发热、畏寒、寒战、头痛,自服“退热药”(具体不详)3d,仍反复发热。于当地诊所输液治疗(具体不详)3d,头痛加重,恶心、非喷射性呕吐,呕吐物为胃内容物。7月11日于当地医院查血常规:白细胞计数(WBC)22.9×109·L-1↑,中性粒细胞(NE)91.1%↑;尿常规:白细胞2+、蛋白+、酮体3+、尿糖4+;肝功能:丙氨酸氨基转移酶(ALT)57U·L-1↑、碱性磷酸酶(ALP)201U·L-1↑、谷氨酰转移酶(GGT)102U·L-1↑;血糖(GLU)16.29mmol·L-1↑。抗菌药物治疗(具体不详)3d无效,仍发热,咳嗽,咳白黏痰,症状逐渐加重,出现前胸痛,波及双肩,偶有呼吸困难。左眼视物模糊,无疼痛,右眼无异常。7月15日于本院急诊科查血常规示WBC15.39×109·L-1↑、NE84.5%↑;C反应蛋白(CRP)191mg·L-1↑、红细胞沉降率(ESR)96mm·h-1↑。胸腹部及盆腔电子计算机断层扫描(CT):双肺多发结节;心包少量积液,双侧少量胸腔积液;肝右叶混杂低密度影。头颅磁共振成像(MRI)示多发腔隙性脑梗死。考虑“肺部感染、急性脑血管病、肺多发结节”,给予“长春西丁、奥拉西坦、依达拉奉、对乙酰氨基酚、布洛芬”等对症治疗,热峰由39.9℃降至38.3℃左右,但咳嗽、呼吸困难加重,氧合指数291mmHg,遂转入外科重症医学科治疗。查体:体温(T)37.8℃,心率(P)100次·min-1,呼吸(R)23次·min-1,血压(BP)143/62mmHg(1mmHg=133.2Pa),经鼻高流量吸氧,吸氧分数0.5。左眼视物不清,双肺呼吸音粗,可闻及少量干湿性啰音,腹肌紧张,轻微压痛,双下肢轻度水肿。行脑脊液常规及生化检查无明显异常;降钙素原(PCT)2.58μg·L-1↑;血半乳甘露聚糖试验(GM试验)阴性;痰抗酸染色阴性。考虑“肺部感染”,给予“美罗培南+万古霉素+更昔洛韦”治疗。对于重症肺炎患者,该方案可覆盖“需入住ICU且有基础疾病”人群肺炎的常见病原体,在治疗时实行“大剂量、广覆盖、重拳出击”的思路正确,但选药抗菌谱过广,级别过高,临床药师建议更改抗感染方案为“美罗培南+莫西沙星+奥司他韦”,并积极送检微生物培养与药敏试验,但医师考虑患者病情较重,暂不考虑换药。考虑美罗培南为时间依赖性抗菌药物,在保证药物稳定性的前提下慢速滴注可提高抗感染治疗的有效性,而万古霉素输注速度过快可产生荨麻疹、面部潮红、红斑、低血压、心动过速以及红人综合征等不良反应,临床药师建议美罗培南与万古霉素的滴注时间为60min,治疗期间监测患者肝、肾功能,胃肠道反应及可能的中枢神经系统症状。经治疗,患者氧合指数改善,体温降至正常,但仍咳嗽、咳白黏痰,头痛,左眼痛及肝区痛。血培养回报黏液型肺炎克雷伯杆菌(7月17日药敏试验显示对头孢唑林、头孢呋辛、头孢他啶、头孢曲松、哌拉西林、头孢哌酮舒巴坦及亚胺培南敏感,拉丝试验黏液长度大于5mm)。转入呼吸普通病房行降阶梯抗感染治疗。

诊疗经过:

①感染方面:患者为中年女性,入院后考虑糖尿病,肺炎克雷伯菌感染,累及肝、肺、脑、左眼。7月26日留取支气管肺泡灌洗液(BALF)送检细菌、真菌、病毒、结核等相关病原学检查,普通细菌涂片革兰阴性杆菌。7月29日在局麻下行肝脓肿穿刺引流术,引流脓液培养提示肺炎克雷伯菌(药敏结果同7月17日血培养)。转入普通病房后,根据药敏试验结果,考虑患者感染较重,临床药师建议给予头孢哌酮舒巴坦3.0gq8h抗感染,并密切监测患者的血常规、凝血酶原时间及肝功能。治疗3周后,患者体温降至正常,未再咳嗽、咳痰、头痛,复查肝脏彩超示液性暗区消失。患者左眼视物模糊,视力下降,考虑左眼内源性眼内炎,临床药师建议局部给予对肺炎克雷伯菌敏感且眼部分布较好的药物加强眼部抗感染治疗。给予该患者左氧氟沙星滴眼液(左,qid,点眼治疗)、妥布霉素地塞米松滴眼液(左,qid,点眼治疗)及阿托品凝胶(左,qn,点眼治疗)局部治疗3周,左眼胀痛减轻,模糊感较前减轻。综上,临床药师进行疗效评估,认为感染控制有效,建议出院后抗感染降阶梯至头孢曲松巩固治疗。医师采纳该建议,出院后患者头孢曲松2gqd抗感染治疗2周,左眼继续局部用药,病情稳定。

②基础疾病:患者否认既往有糖尿病病史,未监测血糖,未正规治疗。此次发病后查随机GLU16.29mmol·L-1↑,糖化血红蛋白10.6%↑,尿酮体3+,空腹血糖>7.0mmol·L-1,餐后2h血糖>11.1mmol·L-1,诊断为糖尿病。考虑患者肝脓肿,肝功能受损,临床药师建议静脉给予胰岛素降糖治疗,并密切监测血糖,根据血糖结果调整胰岛素用量。给予门冬胰岛素及甘精胰岛素降糖治疗,空腹血糖波动于6.1～10.3mmol·L-1,餐后2h血糖波动于5.9～14.3mmol·L-1。

1.2病例2

患者,男,16岁,主因间断发热1个月于2019年8月1日入院。患者1个月前无明显诱因出现高热、寒战,体温最高39.8℃,伴纳差、恶心、呕吐,呕吐物为胃内容物,于当地社区医院应用“头孢类药物+炎琥宁”治疗2d无效。7月5日因鼻出血不止,于当地医院查血小板(PLT)10×109·L-1↓、GLU35mmol·L-1↑、尿酮体(+),收入当地医院ICU,进一步查胸腹部CT示双肺多发结节,肝脏多发低密度影,给予“头孢唑肟+万古霉素+奥硝唑”(具体剂量不详)抗感染治疗。7月7日仍高热、寒战,出现烦躁、呼吸困难,给予镇静治疗,并行气管插管、呼吸机辅助呼吸。7月9日调整抗感染治疗方案为“头孢哌酮舒巴坦+万古霉素+奥硝唑”。7月11日复查胸腹部CT示双肺之前多发结节演变为空洞,部分结节融合实变,双下肺实变、肺不张、胸腔积液,肝脏多发低密度影(密度较前减低)。患者病情持续进展,7月15日转入本院呼吸科。查血常规:WBC16.94×109·L-1↑、NE90.7%↑、血红蛋白(HGB)97g·L-1↓、PLT405×1012·L-1↓;CRP>200mg·L-1↑、ESR108mm·h-1↑、PCT1.05μg·L-1↑;尿常规:尿蛋白0.3g·L-1↑、尿糖28mmol·L-1↑;血1,3-β-D葡聚糖试验(G试验)、GM试验阴性;痰涂片及培养(细菌、真菌、结核、病毒)均未见异常;肝肾功能:血清白蛋白(ALB)33.3g·L-1↑、尿素(UREA)7.98mmol·L-1↑、血肌酐(CREA)51.5mmol·L-1↑;GLU19.19mmol·L-1↑;头胸腹盆CT平扫:双肺多发团片小空洞性病变,双肺下叶不张及实变,双侧胸腔积液;肝右叶大团块低密度灶。考虑患者脓毒症、肝脓肿、重症肺炎等重症感染且有糖尿病基础疾病,入住ICU且处于气管插管、呼吸机辅助呼吸状态,存在耐药肠杆菌科细菌感染的风险,临床药师建议给予“美罗培南1.0gq8h”抗感染治疗,并积极送检微生物培养及药敏试验并根据结果及时启动目标治疗。7月18日行气管切开术,考虑耐药G-菌感染风险增加,临床药师建议给予“美罗培南1.0gq8h联合阿米卡星0.8gqd”加强抗感染治疗,并监测患者肝、肾功能及神经系统可能的不良反应。入院后多次血培养均阴性,BALF送检细菌培养示黏液型肺炎克雷伯菌(药敏试验显示对头孢唑林、头孢呋辛、头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮舒巴坦、亚胺培南与美罗培南均敏感,拉丝试验黏液长度大于5mm)。动态监测肝脏超声,肝脓肿未充分液化,未行脓肿穿刺引流。患者病情好转,转入普通病房后,依据药敏试验结果,结合抗菌药物在中枢及眼部分布的特征,临床药师建议降级抗感染方案为“头孢哌酮舒巴坦3.0gq8h联合阿米卡星0.8gqd”,并密切监测患者的血常规、凝血酶原时间及肝、肾功能。7月21日患者出现右眼视力下降,考虑右眼内源性眼内炎,给予“醋酸泼尼松滴眼液,阿托品眼膏及左氧氟沙星滴眼液”治疗。经过抗感染、降血糖、营养支持等综合治疗,患者体温正常,意识清楚,拔除气管插管,仍有咳嗽、咳痰,右眼视力下降,转普通病房继续抗感染治疗。

诊疗经过:

①感染方面:患者为未成年男性,肺炎克雷伯菌感染,累及肝、肺、右眼。肺部曾出现重症肺炎,经积极抗感染、呼吸支持等治疗,咳嗽、咳痰减少,无呼吸困难,复查胸部CT提示肺部炎症明显吸收,右肺空洞变小。动态监测肝脏彩超,肝右叶片状低回声,但无明确液性暗区,无引流指征,先后予以美罗培南1.0gq8h,美罗培南1.0gq8h联合阿米卡星0.8gqd,头孢哌酮舒巴坦3.0gq8h联合阿米卡星0.8gqd治疗。抗感染治疗后炎症亦较前吸收。右眼仅局部有光感,眼部超声提示右眼玻璃体密集点状回声(出血或者炎症);给予妥布霉素地塞米松滴眼液(右,qid,点眼治疗)及左氧氟沙星滴眼液(右,qid,点眼治疗)治疗,右眼玻璃体机化膜,球壁增厚,可疑牵拉视网膜脱离。眼科会诊考虑右眼失明,无手术治疗指征。临床药师进行疗效评估,认为肺部及肝脏感染控制有效,建议出院后降阶梯至头孢曲松巩固治疗,右眼继续局部给予左氧氟沙星滴眼液局部抗感染治疗。医师采纳该建议,出院后头孢曲松2gqd继续治疗2周,右眼继续局部用药。病情稳定,但右眼失明,预后不良。

②血糖方面:患者此次发病后查GLU35mmol·L-1,尿酮体(+),诊断为糖尿病。考虑患者肝脓肿、肝功能受损,临床药师建议静脉给予胰岛素降糖治疗,并密切监测血糖,调整胰岛素用量。初始持续泵入胰岛素,后期调整为门冬胰岛素注射液联合甘精胰岛素注射液降糖治疗,血糖控制尚可。

1.3病例3

患者,女,73岁,主因“发热,咳嗽10d,双眼失明8d”于2017年10月27日由本院眼科转入呼吸科。患者自诉10月17日“感冒”后出现发热,体温波动在38℃左右,伴咳嗽,无咳痰、咯血,自服“感冒冲剂”治疗,仍有间断发热、咳嗽,无痰。10月19日出现双目失明,遂至当地眼科医院就诊,考虑“眼内炎”,予滴眼液外用及抗菌药物口服,但患者仍有发热,并且出现双眼红肿、疼痛,遂于10月23日至本院眼科就诊。考虑双眼内源性眼内炎,予双眼玻璃体腔注射“万古霉素10mg·mL-1+头孢他啶10mg·mL-1(共1mL)”,全身给予头孢唑肟钠2.0gq8h全身抗感染治疗,取房水及血液送检微生物培养,完善胸片、眼部、腹部CT检检查,寻找原发病灶。10月25日胸部及腹部CT示肺部感染和肝脓肿,行肝脓肿穿刺,放置引流管,抽出咖啡样脓性液体送检微生物培养。10月26日血培养报阳性结果(需氧菌,G+及G-菌均阳性),考虑患者菌血症,病情较重,将全身抗感染药物更换为亚胺培南西司他丁0.5gq8h,并于次日转入呼吸科继续监护治疗。查体:T37.3℃,P60次·min-1,R20次·min-1,BP120/80mmHg。双眼眼睑水肿,可见胬肉外翻,眼球突出眼睑平面,可见脓性分泌物附着,球结膜水肿,无光感。两肺听诊呼吸音低,右侧腹韧,触诊不满意,右侧腹及下腹部压痛。双下肢轻度指凹性水肿。胸部、腹部、盆腔CT示双肺多发斑片影,双肺结节;肝低密度团块;胆囊结石、胆囊炎。10月27日血培养,肝脓肿引流液及眼分泌物细菌培养示黏液型肺炎克雷伯菌(药敏试验显示对头孢唑林、头孢呋辛、头孢他啶、头孢曲松、哌拉西林敏感,亚胺培南及左氧氟沙星均敏感,拉丝试验黏液长度大于5mm)。考虑患者高龄,感染较重,根据药敏试验结果,临床药师建议给予亚胺培南西司他丁1.0gq8h联合左氧氟沙星0.2gqd静脉滴注抗感染治疗,治疗期间密切监测患者肝、肾功能,心电图,胃肠道反应及可能的中枢不良反应。10月30日患者咳嗽较前有所减轻,右眼疼痛,复查血常规示WBC较前明显下降,CRP及PCT恢复正常,考虑病情好转,感染控制有效,临床药师建议停用左氧氟沙星。11月3日患者症状减轻,复查感染指标明显好转,临床药师进行疗效评估,认为抗感染治疗有效,建议改为敏感的哌拉西林他唑巴坦4.5gq8h静脉滴注降阶梯治疗,期间监测患者血常规,肝、肾功能及胃肠道反应。

诊疗经过:

①肝脓肿、肺脓肿:患者以“发热、咳嗽10d”入院,肺炎克雷伯杆菌性肝脓肿、肺脓肿诊断明确。先后予以注射用头孢唑肟钠2.0gq8h,注射用亚胺培南西司他丁1.0gq8h,注射用亚胺培南西司他丁1.0gq8h联合左氧氟沙星氯化钠注射液100mLqd,注射用亚胺培南西司他丁1.0gq8h,注射用哌拉西林他唑巴坦钠4.5gq8h抗感染治疗。经治疗,患者发热、咳嗽症状缓解,双肺呼吸音清。复查腹部CT示不规则低密度影,血常规大致正常,肝脓肿基本愈合

②眼内炎:予左氧氟沙星滴眼液(右,qid,点眼治疗)抗感染治疗,患者双眼能闭合,结膜及眼睑水肿较前明显好转,但双眼仍无光感。患者感染症状已基本控制,眼部症状逐渐减轻,眼部外形恢复正常,但遗留失明。

2、讨论

2.1肝脓肿侵袭综合征

肝脓肿侵袭综合征近年来呈增多趋势,多由高毒力肺炎克雷伯菌(hypervirulentKlebsiellapnellapneumoniae,HvKP)引起[2],除存在肺炎克雷伯菌血流感染外,还可引起肝、眼、脑、肺等多脏器播散,感染常表现为急性起病、进展迅速、病情重、预后差,其死亡率为4%～11%,眼或脑转移性感染可引起严重的远期并发症[1]。本文3位患者均有肝脓肿及肝外侵袭表现,并发眼内炎、肺脓肿及脑脓肿,临床表现符合临床定义的“确诊的HvKP肝脓肿侵袭性综合征”;脓液培养均提示黏液型肺炎克雷伯菌,微生物实验室行拉丝试验黏液长度大于5mm,试验结果符合微生物学定义的“可能的HvKP肝脓肿侵袭综合征”[2]。该病发病机制尚不明确,其中宿主因素[4,5,6]与细菌毒力[7,8]起重要作用。研究表明糖尿病和肺炎克雷伯菌感染有关,高血糖导致中性粒细胞的趋化功能减弱,可为细菌通过血行播散至脏器提供便利的环境条件[4]。本文患者1与患者2否认有糖尿病病史,此次发病后发现血糖高,存在感染及转移的危险因素。

2.2抗感染治疗及药学监护

初始治疗可依照化脓性肝脓肿的经验治疗进行,通常应覆盖革兰阴性菌和厌氧菌,后续完善相关细菌培养和药敏试验,根据其结果调整抗菌药物。针对高毒力肺炎克雷伯菌感染,早期给予敏感抗菌药物是治疗的关键。一旦脓肿液化,则应及时行有效的引流,缩短病程,降低病死率。

2.2.1药物选择

传统肺炎克雷伯菌易产生耐药性,而大多数HvKP菌株对常用抗菌药物仍保持较高敏感性,可能与HvKP感染多为社区获得性有关[9]。有学者分析华东地区细菌性肝脓肿患者的细菌培养结果,发现肺炎克雷伯菌的耐药率低于10%[10]。关于药物选择,在亚洲国家,头孢类抗菌药物是治疗肺炎克雷伯菌肝脓肿的最主要选择[11];在美国,更倾向于多种抗菌药物的联合使用[12]。在初始经验性治疗阶段,对于高龄、糖尿病基础、收住ICU、留置导管患者,具有产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrumβ-lactamases,ESBL)菌感染高危因素,一旦疑诊细菌性肝脓肿,可首选碳青霉烯类药物抗感染治疗[13]。当药敏试验结果回报后,应根据药敏结果调整抗菌药物进行目标治疗。关于头孢菌素类抗菌药物的选择,在敏感的情况下,与一代头孢菌素相比,使用第二、三代头孢菌素治疗的患者中转移性感染的发生率更低;对于严重感染患者,仍倾向于选择第三代头孢菌素[14]。

病例1与2存在糖尿病基础,在ICU治疗期间有产ESBL菌感染的危险因素,选择碳青霉烯类药物,抗感染方案合理。患者1为重症肺炎,呼吸衰竭且合并糖尿病,初始治疗选择“美罗培南+万古霉素+更昔洛韦”联合治疗,选药抗菌谱过广,级别过高。因考虑患者病情较重,暂不考虑换药,积极送检微生物培养与药敏试验并根据结果及时调整方案。对于合并中枢感染的患者1,选择美罗培南的安全性较亚胺培南更高。转入普通病房后,耐药风险降低,虽然患者病情仍然较重,为避免过度使用广谱抗菌药物,临床药师建议降阶梯治疗,考虑患者病情较重且有院内感染的风险,选择含酶抑制剂的第三代头孢菌素头孢哌酮舒巴坦进行治疗,该药物在肝脏、中枢及眼部分布较好,适合多脏器播散性感染的治疗。

2.2.2抗菌药物治疗疗程

本文报道的3例病例,根据患者病情,临床药师建议选用碳青霉烯类药物或头孢哌酮舒巴坦行抗感染治疗。在治疗过程中,临床药师监测患者的发热、咳嗽、咳痰、胸痛等症状是否减轻,查体腹部压痛及肝区叩痛是否减轻或消失,呼吸湿啰音是否较前减少,影像学检查肺部、肝脏病灶是否较前吸收,复查血常规、PCT、CRP等指标是否好转,肝功能是否好转,微生物培养是否转阴,通过以上症状、检验及检查评估抗感染疗效监护。住院期间给予足剂量的药物治疗4～6周后,临床药师进行疗效评估,认为感染得到有效控制。头孢哌酮舒巴坦的安全性较好,有少量凝血功能异常、肝酶升高的不良反应报道。对于肝脓肿患者,在治疗期间需密切监测患者的血常规、凝血酶原时间及肝功能。本文报道的患者1与2,在使用头孢哌酮舒巴坦期间未发生相关不良反应。出院均继续给予头孢曲松序贯治疗。头孢曲松半衰期长,组织和体液穿透性较好,一日一次给药,患者用药依从性和安全性较好,适合社区医院患者的治疗。

2.2.3转移性感染的治疗

HvKP毒力强,感染时易发菌血症及其他部位迁移性脓肿,伴糖尿病患者常使眼部受累,常导致视力严重受损,甚至失明,给患者带来灾难性后果。内源性眼内炎与肺炎克雷伯菌肝脓肿的临床表现无明确的先后顺序及间隔时间[15]。本报道病例1与病例3患者以突发视力下降(眼内炎表现)起病,病例2患者是在治疗过程中出现视力模糊。

眼内炎的治疗包括全身治疗和眼部治疗。对于内源性眼内炎,患者血管通透性增强、血眼屏障已受损,通过静脉注射抗菌药物,可达到眼内有效抗菌浓度。当全身给药时,第三代头孢渗透进入玻璃体的速度最快,其峰浓度至少为2mg·L-1,全身重复给予氨基糖苷类药物也能很好地穿透玻璃体,患者口服环丙沙星其玻璃体内药物浓度可达0.2～0.5mg·L-1[14]。静脉注射头孢他啶加阿米卡星是目前临床应用最广泛的组合。玻璃体腔注射抗菌药物可以增强局部药物浓度,最大限度快速控制眼部感染[16],但属于有创操作,且直接注射抗菌药物可能存在视网膜毒性等[17],因此仍存在争议。已有眼内炎患者玻璃体内联合给予头孢菌素(头孢唑啉2g,头孢他啶2.25g)和氨基糖苷类(庆大霉素4g,阿米卡星0.5g)治疗成功的案例报道[2]。

在临床药师建议下,本文3例患者选择全身给予对肺炎克雷伯杆菌敏感且在中枢及眼部分布较好的头孢哌酮舒巴坦或左氧氟沙星,并局部给予左氧氟沙星、妥布霉素,经抗感染治疗后症状减轻,但最终遗留眼部后遗症。病例1遗留左眼视力明显下降,病例2因错失最佳手术时机,最终右眼失明,病例3进展为全眼球炎,遗留永久失明。肺炎克雷伯杆菌所致眼脓肿进展迅速,预后差,最终可导致失明甚至需摘除眼球,这可能与眼部组织血管少,血供不丰富,导致炎症吸收困难有关。故在临床过程中若遇内源性眼内炎,需引起临床重视,早诊断、早治疗,临床药师结合患者病情,根据药物药动学及药效学特点,选择合适的给药方式,及时给予抗感染治疗,可减少患者痛苦,改善预后。

2.2.4血糖管理

研究显示,肝脓肿患者常伴有糖尿病,70%～78%的肺炎克雷伯菌性肝脓肿(KPLA)患者存在糖尿病或空腹血糖调节受损,是KPLA的主要危险因素,且血糖控制不佳是KPLA继发内源性眼内炎的危险因素[18,19,20]。因此有效控制血糖水平能减少转移性病灶,可降低并发症的发生。本文3例肝脓肿患者中两例患有糖尿病,此次发病后发现血糖明显升高,感染均有全身播散。考虑患者肝脓肿,肝功能受损,临床药师建议静脉给予胰岛素降糖治疗,告知患者血糖管理对病情控制的重要性,并密切监测血糖,根据血糖结果调整胰岛素用量。

3、小结

近年来,肺炎克雷伯菌引起的肝脓肿侵袭综合征越来越多见于临床,可引起肝外播散性病灶(眼、中枢、肺等),特别是眼内炎,进展迅速,预后差,且可发生于免疫正常人群。早期诊断,早期关注器官播散,及时规范治疗,严格血糖管理,是预防不良预后发生的关键,临床药师可根据患者特点提供针对性的药学服务,显著改善其预后。

戴立波,孔旭东.3例高毒力肺炎克雷伯菌致肝脓肿侵袭综合征患者抗感染治疗的药学服务实践[J].中南药学,2020,18(10):1759-1763.

基金:内蒙古自然科学基金项目(编号:2017BS0814);内蒙古自治区人民医院博士科研启动基金(编号:BS201802).