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CT纹理分析在吉非替尼治疗肺腺癌疗效评估中的应用价值

2020-08-13 149 上传者：管理员

摘要：目的：探讨CT纹理分析在吉非替尼治疗肺腺癌疗效评估中的应用价值。材料与方法：回顾性分析21例经吉非替尼治疗3个月后,依据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)(Version1.1)进行疗效评估为部分缓解(PR)的肺腺癌患者,对治疗前CT基线平扫图像及治疗3个月时复查的CT平扫图像进行纹理分析,获得灰度直方图及灰度共生矩阵相关的纹理参数,比较治疗前后纹理参数的差异,并且对无进展生存期(PFS)进行了亚组分析,对PFS≥1年及PFS<1年的两个亚组治疗前后纹理参数的变化值进行比较。结果：21例经吉非替尼治疗3个月后评价为PR的肺腺癌患者,病灶经治疗后的平均灰度值、偏度和峰度、熵低于治疗前(P<0.05),治疗后标准差、角二阶矩和逆差矩高于治疗前(P<0.05),但治疗前后的对比度无统计学差异(P>0.05)。对PFS进行亚组分析的结果显示,Δ逆差矩在两组间差异有统计学意义(P<0.05)。结论：CT纹理分析有助于评价吉非替尼治疗肺腺癌的近期疗效且能够预测患者的PFS。

关键词：
吉非替尼
疗效评价
纹理分析
肺腺癌
计算机断层扫描
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肺癌是全世界最常见的与癌症相关的死亡原因[1]。非小细胞肺癌占肺癌的85%～90%，大多数NSCLC患者预后极差。以吉非替尼为代表的分子靶向治疗比传统化疗毒性更小并且有效提升部分NSCLC患者的生存期和生活质量[2,3]。

如何判断和预测靶向治疗后的病情，是一个临床上亟待解决的问题，在治疗过程中，基于组织标本活检的金标准方法有创且难以全面反映瘤内的异质性。实体肿瘤疗效评价标准(Version1.1）是目前判断疗效的常用标准，该标准主要依据肿瘤的尺寸变化，不能反映靶向疗法导致的其他形态、功能或代谢的变化，有些靶向治疗后出现假性增大的缓解病例易被误判为进展，可能会误导临床的进一步治疗[4,5,6]。因此，采用无创且能够反映肿瘤异质性变化的方法来评价疗效及预测预后十分必要[7,8]。

近来，利用影像组学特征间接判断肿瘤异质性成为新的研究热点，纹理分析常用且能够反应肿瘤内部的异质性及治疗后的细微变化，与肿瘤的一些微观特征有关，例如缺氧、血管生成和纤维化等[9]。有研究表明基线CT纹理特征能够预测患者的预后[10]。此外，纹理分析可以比病灶的增长更早地区分放射性肺炎和肿瘤复发[11,12]。目前很少有用纹理分析对靶向药治疗NSCLC的疗效进行评价的研究，本研究收集经吉非替尼治疗3个月后病灶缩小，经RECIST1.1评价为部分缓解的肺腺癌的病例，初步探讨CT纹理分析对吉非替尼治疗肺腺癌疗效判断及预测预后的价值。

1、资料和方法

1.1一般资料

回顾性收集了南通市肿瘤医院2015年1月至2019年1月经穿刺活检证实为肺腺癌，且表皮生长因子受体突变为阳性的肺癌患者共21例。所有患者都是根据病情，临床选择为仅口服吉非替尼进行一线治疗的病例。所有患者在开始口服吉非替尼治疗前1个月内进行基线CT平扫，口服吉非替尼治疗3个月后再次进行CT扫描，且根据RECIST1.1标准评价近期疗效为PR。纳入病例的肺癌癌灶在基线CT图像上均为可测量病灶（直径大于1cm），且病灶与周围血管及阻塞性炎症能区分。患者在口服吉非替尼之前或期间都无其他任何针对肺癌的治疗措施干预（例如放化疗、手术等），无其他合并肿瘤病史。无进展生存期定义为从治疗之日开始到首次按RECIST1.1标准记录疾病进展的时间。

1.2检查方法

应用德国Siemens公司的Somatomsensation64排螺旋CT扫描仪及Philips公司的Somatomsensation16排螺旋CT扫描仪行平扫及增强扫描，扫描范围自肺尖至双侧肾脏上极，一次屏气完成扫描。扫描参数：管电压120kV，管电流90～60mA，扫描层厚、层间距均为5mm，螺距1.0，矩阵512×512，准直1.0mm。增强扫描应用造影剂碘海醇300，经肘静脉以2.5～3.0mL/s速率注射，剂量100mL，注射后25～30s行动脉期扫描，55～60s行静脉期扫描。将扫描所得原始数据进行层厚、间隔均为1.0mm重建，重建数据上传至AW4.2工作站行图像多平面重组。

1.3图像分析与评价标准

采用ImageJ软件（美国国立卫生研究院（NIH）开发）对治疗前基线CT平扫图像及治疗后的CT平扫图像上的癌灶进行纹理分析。从影像归档及通信系统获取原始图像导出至软件中进行分析。由两名放射科医生分别在纵隔窗选择肿瘤最大径层面沿肿瘤的边缘勾画感兴趣区，勾画时尽量避开周围大血管及出血、囊变和坏死区域，两名医生意见不一致时协商解决，ROI勾画示例图见图1。

图161岁女性患者ROI勾画前后CT图像

测量ROI的灰度直方图及灰度共生矩阵参数。参数值包括：平均灰度值（meangrayvalue）、标准差（standarddeviation）、峰度（kurtosis）、熵（entropy）、偏度（skewness）、角二阶矩、逆差矩和对比度（contrast）。口服吉非替尼治疗3个月后，采用RECIST1.1标准进行疗效评估，PR定义为与基线相比，靶病灶最长径之和减少大于等于30%，至少维持4周；存在一个或多个非靶病灶，和/或持续存在肿瘤标记物高于正常范围。

1.4统计学处理

采用SPSS20.0进行统计学分析，连续性变量符合正态分布的采用t检验（治疗前后参数的比较采用两配对样本t检验，PFS亚组分析采用两独立样本t检验），用均数±标准差表示，不符合正态分布的采用非参数检验（治疗前后参数的比较采用Wilcoxon检验，PFS亚组分析采用Mann-WhitneyU检验），用中位值表示。以α=0.05为检验水准，P<0.05差异有统计学意义。纹理参数的变化值Δ为治疗前的纹理参数值与治疗后的纹理参数值之差。

2、结果

2.1一般资料

21例患者中女性12例，男性9例，年龄46～84岁，平均（60.8±9.1）岁。病灶位于左肺上叶的4例，位于左肺下叶的3例，位于右肺上叶的7例，位于右肺中叶的4例，位于右肺下叶的3例。所有患者组织学亚型均为腺癌，所有患者治疗前临床分期均为Ⅳ期，其中ⅣA期有12例，ⅣB期有9例。治疗前，所有病例靶病灶最长径之和的平均值为46.33mm。病例基本特征见表1。

表1患者一般特征

2.2统计学结果

结果显示，经吉非替尼治疗3个月后，所有病例靶病灶最长径之和的平均值为26.00mm，比治疗前平均减少了43.88%。病灶经治疗后的平均灰度值、偏度、峰度和熵低于治疗前（P<0.05），治疗后标准差、角二阶矩和逆差矩高于治疗前（P<0.05），但治疗前后的对比度差异无统计学意义（P>0.05）(表2)。

表2治疗前后CT纹理分析参数的比较

本研究还对PFS进行了亚组分析，分为PFS≥1年（5例）及PFS<1年（16例）两组，对治疗前后纹理参数的变化值进行比较，统计学结果见表3，Δ逆差矩在两组间的差异具有统计学意义（P<0.05）。其余参数的变化值在两组中没有明显统计学差异。图2及图3分别为PFS≥1年组及PFS<1年组中的病例治疗前后CT影像对比图。

表3PFS≥1年组及PFS<1年组CT纹理分析变化值的比较

3、讨论

本研究的结果表明在吉非替尼靶向治疗肺腺癌有效缓解的情况下，治疗前后灰度直方图及灰度共生矩阵相关的纹理参数值大多数都有明显变化，病灶经治疗后平均灰度值、偏度、峰度和熵显著低于治疗前（P<0.05），治疗后标准差、角二阶矩和逆差矩显著高于治疗前（P<0.05），但治疗前后的对比度无显著差异（P>0.05）。PFS是评价肿瘤临床试验的重要结局指标。将21例患者分为PFS≥1年及PFS<1年的两组，对治疗前后纹理参数的变化值进行比较，结果表明Δ逆差矩在两组间的差异具有统计学意义，表明逆差矩升高的越多的病例，PFS越长。

图261岁女性患者吉非替尼治疗前后CT图像（PFS≥1年组）

图366岁男性患者吉非替尼治疗前后CT图像（PFS<1年组）

在本研究中，肺腺癌吉非替尼靶向治疗后PR患者，平均灰度值、偏度、峰度、熵值降低，而标准差、角二阶矩、逆差矩增高，可以作为PR的量化指标。目前一些研究结果与本研究一致，较高的偏度与不良的疗效及预后相关。Ahn等[10]探讨了原发性肿瘤的CT纹理特征与接受同期放化疗的NSCLC患者疗效之间的相关性，结果表明较高的熵，较高的偏度预示较差的疗效及预后。胡飞翔等[13]用CT纹理分析预测结直肠癌治疗疗效的研究结果表明治疗缓解组有更低的偏度。洪之海等[14]对埃克替尼治疗19例NSCLC患者的研究结果也提示肿瘤偏度绝对值的下降及角二阶距的增高可预测治疗有效。Borhani等[15]的研究提到，肿瘤治疗前后CT纹理的偏度和峰度的变化与肿瘤组织学变化显著相关，可预测疗效。熵值是图像所具有的信息量的量度，代表强度值分布的不规则性[16]，目前关于熵值与疗效关系的研究较多，一项对靶向药厄洛替尼治疗NSCLC疗效评价的研究[17]报道，厄洛替尼的疗效与肿瘤内部异质性降低有关，在该研究中，治疗后熵值降低，提示熵值的降低与治疗后肿瘤内部异质性降低有关。在孙丽等[18]用纹理分析评价直肠癌治疗疗效的研究中，治疗后偏度、峰度和熵均降低，与本研究结果一致。一项用CT纹理特征变化预测NSCLC生存率及免疫疗法疗效的研究结果显示，疗效好的患者熵值降低的较多[19]。另一项对原发性食管癌治疗前后CT图像进行纹理分析的研究[20]表明，治疗后癌灶的熵值明显下降，与本研究结果类似。以往有研究[21]表明，治疗前较低的标准差与较差的疗效及不良预后相关，提示标准差的增高可预示较好的疗效，与本研究结果类似。关于平均灰度值、角二阶距及逆差矩与恶性肿瘤治疗疗效评价的研究较少。本研究结果显示治疗后角二阶距及逆差矩都增大，熵值降低，原因可能与治疗后癌灶更趋于同质、图像灰度分布更均匀有关，该结果还有待进一步研究证实。

PFS是评价肿瘤临床实验的重要结局指标。Bundschuh等[22]的研究指出纹理参数及其在治疗过程中的变化具有评估组织病理学反应和PFS的显著能力。Alessandrino等[23]评估了CT纹理分析对使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的转移性尿路上皮癌患者的PFS的预测能力，结果表明治疗3个月后均值和熵能够在使用PD-1/PD-L1抑制剂后迅速准确地预测早期进展，用该纹理参数构建的预测模型预测PFS<1年或PFS≥1年的准确性高达90%。但是，目前缺少治疗前后CT纹理参数的差值来预测NSCLC患者PFS的研究，本研究的结果表明Δ逆差矩在PFS≥1年及PFS<1年的两组中存在统计学差异，提示Δ逆差矩可能成为一个预测吉非替尼治疗NSCLC患者PFS的参数。

本研究的局限性。首先，本研究为回顾性研究，可能会有病例选择偏倚。其次，由于靶向药治疗后病灶会存在假性增大的现象，故只选取了治疗后病灶明确缩小，被评价为PR的病例，进行治疗前后癌灶的纹理参数分析，没有用治疗后病灶增大的病例进行对照。同时，由于排除了较多临床资料不完整的病例以及病例纳入标准较为严格，病例数较少，样本量较小，未能分成训练集及验证集数据对该纹理分析的可重复性进行验证，将来需要收集更大的样本量进行确证研究。

本研究的另一潜在不足是患者之间存在扫描机器的差异，但已在图像预处理过程中尽量降低了其对纹理分析的影响。在对CT纹理分析的靶区进行勾画时，仅勾画了肿瘤最大层面的二维图像，未对肿瘤全体积图像进行全面分析。最后，由于靶向药治疗肺癌疗效较好，故患者生存期较长，有些可长达数十年，所以预后的结局指标未设为OS，而是用近期疗效评价及PFS来代替，与OS相比，PFS的判断相对具有主观性，由于部分患者的PFS较长，远大于一年，超过了随访期限，未计算所有患者的中位PFS。

4、结论

综上所述，CT纹理分析对吉非替尼治疗肺腺癌的近期疗效评估及预测PFS有潜在的应用价值。

参考文献：

[13]胡飞翔,胡婷丹,童彤,等.基于CT图像纹理分析评价结直肠癌肝转移新辅助治疗后疗效的价值[J].肿瘤影像学,2017,(2):106-113.

[14]洪之海.DCE-MRI和CT放射组学评估分子靶向药物治疗非小细胞肺癌的疗效[D].杭州:浙江大学,2018.

[18]孙丽,李绍东,吴雪元,等.磁共振纹理分析评价直肠癌新辅助放化疗疗效的价值[J].中国临床医学影像杂志,2019,30(8):581-585,598.

周林丽,冯峰.CT纹理分析对吉非替尼治疗肺腺癌疗效评估的应用[J].CT理论与应用研究,2020,29(04):473-480.