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难治复发骨髓增生异常综合征伴环形铁粒幼红细胞患者应用来那度胺治疗的效果分析
摘要：目的:研究来那度胺治疗难治/复发骨髓增生异常综合征伴环形铁粒幼红细胞(MDS-RS)的有效率及不良反应。方法:回顾性分析我院2018-06-2019-12接受来那度胺治疗的难治/复发MDS-RS患者。所有患者经足疗程促红细胞生成素、雄激素、环孢素等无效/复发后,均接受了来那度胺10mgqd21d/月≥2个疗程的治疗。采集资料完整患者的治疗前和每个疗程结束后的临床相关信息并分析。结果:共纳入12例患者,男性比例50.0%,确诊时中位年龄为62(43～79)岁。IPSS-R低危比例为75.0%,中危比例为25.0%。来那度胺治疗开始时的中位血红蛋白为71(32～81)g/L,中性粒细胞计数为2.36(1.01～4.05)×109/L,血小板计数为216(160～469)×109/L,随访时间为10(5～15)个月。接受来那度胺的中位疗程数为3(2～13),中位起效时间为2(1～3)个月,总反应率为41.7%(5/12),完全缓解率为16.7%(2/12),总有效患者的中位维持时间为10(7～13)个月。随访期间2例(40.0%)患者复发,随访期末总有效率为25.0%,完全缓解率为8.3%;无效患者中1例死亡,12个月总生存率为91.7%。7例(58.3%)患者出现不良反应,其中4例(33.3%)出现中性粒细胞减少。最常见的非血液学不良反应为水肿(16.7%)及头晕(16.7%)。随访期末未发现骨髓纤维化、克隆演变。结论:来那度胺对难治/复发MDS-RS患者有一定疗效,不良反应可耐受。
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1、材料与方法
1.1资料
回顾性分析2018-06-2019-12于我中心就诊并接受来那度胺治疗的难治/复发MDS-RS患者,诊断标准参考WHO(2016)诊断标准[10]。所有患者使用来那度胺前均接受过包括促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)、雄激素及CsA治疗≥6个月无效或复发,但未接受过HMA或造血干细胞移植治疗。收集患者的临床资料,包括性别、年龄、病程、合并疾病、既往用药史、家族史、常规实验室检查、骨髓活检结果、骨髓染色体核型、外周血MDS相关基因二代测序结果、修订版国际预后积分系统评分[11]、来那度胺治疗后的不良反应、输血频率、血常规、肝肾功、铁蛋白、每3个月复查的骨髓穿刺活检等实验室检验指标。
1.2治疗方案
患者接受口服来那度胺10mgqd×21d,如果患者绝对中性粒细胞计数低于1.0×109/L,或因其他原因不耐受,可减量至10mgqod×21d,并根据患者病情,进行动态剂量调整,28d为1个疗程。接受≥2个疗程来那度胺治疗的患者进入后续分析。
1.3来那度胺疗效及不良反应判断标准
参照国际工作组(IWG)2006年修订版MDS治疗反应标准[12,13]。评价完全缓解、红系血液学改善、总反应、无效(noresponse,NR)及复发的比例。药物不良反应类型及分级根据常见毒性标准(CTCAE)(4.0版)进行判定。患者于来那度胺治疗期间每3个月或必要时进行骨髓穿刺活检及染色体核型分析,用于评估疗效以及治疗期间是否出现骨髓纤维化或克隆演变。
1.4随访
随访时间从患者开始接受来那度胺治疗起,至2020年5月30日,通过门诊病历及电话进行随访。对随访期间死亡的患者,以病历记录和(或)患者家属联系加以确认。以患者开始来那度胺治疗至随访结束或死亡为总生存时间。随访结束时未死亡的患者作删失处理。
1.5数据学处理
采用SPSS25.0进行数据分析。非正态分布的计量资料以中位数(范围)表示,计数资料以例(百分比)表示。采用Mann-WhitneyU检验进行两组间计量资料比较,采用χ2检验(必要时Fisher精确检验)进行两组间计数资料比较。采用GraphPadPrism5.00进行Kaplan-Meier生存分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2、结果
2.1患者临床特征
共纳入12例MDS-RS患者,男性比例为50.0%,患者的确诊年龄为62(43～79)岁。IPSS-R低危患者9例(75.0%),中危患者3例(25.0%)。10例(83.3%)患者染色体核型正常,1例(8.3%)患者核型为46,XY,der(13)t(1,13)(q11;q11)[6]/46,XY[4],1例(8.3%)核型为46,XX,dup(1)(q22q31)[10]。共9例患者进行了基因突变检测,其中7例(77.8%)患者存在SF3B1基因突变,4例(44.4%)患者存在其他基因的突变,详见表1。患者确诊时的骨髓涂片原始细胞比例为1%(0～3%),RS比例为22%(6%～44%)。患者自确诊MDS-RS至开始来那度胺治疗的时间为19(7～73)个月,期间接受的治疗方案为2.5(2～6)种,均包括EPO、雄激素、CsA,每人接受的疗程均大于6个月,部分患者在上述治疗之外接受了维生素B6、糖皮质激素等联合治疗。12例患者中,10例患者接受的既往治疗无效,2例在达到CR后复发,再次接受同样治疗无效。来那度胺治疗开始时的中位血红蛋白为71(32～81)g/L,绝对中性粒细胞计数为2.36(1.01～4.05)×109/L,血小板计数为216(160～469)×109/L,丙氨酸氨基转移酶为15(6～40)U/L,血清肌酐浓度为82(43～108)μmol/L,铁蛋白浓度为1634(769～2192)ng/mL。
表1患者既往治疗方案及随访情况
2.2血液学反应
共5例(41.7%)患者达到血液学OR,其中2例(16.7%)患者最佳疗效为CR,3例(25.0%)患者为HI-E。患者的起效时间为2(1～3)个月,达到最佳疗效的时间为2(1～3)个月,其中4例(80.0%)于2个月内起效。来那度胺的治疗时间为3(2～13)个月,OR患者的持续有效时间为10(7～13)个月。
2.3随访
患者随访时间为10(5～15)个月。随访期间共2例(40.0%)患者复发,其中1例于开始治疗8个月后复发,后用雄激素+输血治疗;1例于10个月后复发,后用输血+G-CSF治疗。另外3例有效患者分别随访7、10及13个月,至随访期末分别维持HI-E、HI-E及CR的最佳疗效,随访期末CR率为8.3%,OR率为25.0%。NR患者中1例在停止来那度胺治疗后未继续治疗,3个月后于家中死亡(原因不明),2例停药后采取输血治疗,2例采取中药治疗,1例采取雄激素+乌苯美司治疗,1例采取HMA治疗。随访期末,所有患者的骨髓穿刺活检结果仍符合MDS-RS诊断标准。随访期间未达到中位生存期,12个月总生存率为91.7%。
2.4不良反应
治疗期间7例(58.3%)患者共出现11例次不良反应事件,其中7例次(63.6%)为1～2级不良反应。最常见的不良反应为中性粒细胞减少(1例2级,3例3级),发生率33.3%(4/12);最常见的非血液学不良反应为水肿及头晕,发生率均为16.7%(2/12)。1例(8.3%)患者因3级中性粒细胞减少临时停药,后使用减量方案继续治疗;2例(16.7%)患者分别因3级中性粒细胞减少及头晕心悸永久停药;其余患者的不良反应均自行缓解或经对症处理后缓解。患者接受来那度胺治疗期间,未发现血栓事件。复查骨髓活检未发现有患者出现骨髓纤维化,未出现原始细胞比例增加,或异常染色体核型增加等克隆演变情况。
3、讨论
目前关于来那度胺在MDS-RS应用的研究较少,大多来源于非5q-群体研究中的亚组分析。在MDS非5q-患者中,来那度胺有效率有限:两项临床试验分别对214例[7]及160例[8]中低危MDS非5q-患者使用来那度胺,血液学缓解率分别为33%及36.5%。Zeidan等[14]在一项回顾性研究中报道了37例以来那度胺为二线治疗的中低危MDS非5q-患者,有效率为38%,以及26例以来那度胺为三线治疗的患者,有效率为12%。该结果提示,对于难治复发的中低危MDS患者,既往使用治疗方案更多的患者接受来那度胺治疗的有效率可能更低。
Sibon等[9]采用来那度胺治疗31例难治/复发的中低危MDS非5q-患者,有效率为48%,其中12例MDS-RS患者的有效率为58%,提示在MDS非5q-患者中,MDS-RS患者的来那度胺有效率可能更高。这是关于来那度胺在MDS-RS中的仅有报道。
本研究总结了来那度胺治疗的12例难治/复发MDS-RS患者的疗效、不良反应及随访情况。在本组病例中,所有患者均经过EPO、雄激素及CsA≥6个月的治疗。我们发现,41.7%的患者经来那度胺治疗后达到血液学OR,其中CR率达16.7%,高于既往报道的MDS非5q-患者的整体有效率,但本组有效率不及Sibon等[9]的结果高,可能因为本中心的难治/复发患者接受的既往治疗方案更多。另外,Sibon等的研究中纳入了部分来那度胺联合ESA治疗的患者,且未报道MDS患者中使用联合疗法患者的比例,可能对最终疗效产生一定影响。
来那度胺对红细胞生成的促进作用,可能使其对以贫血为主要临床表现的MDS-RS患者疗效较好。研究显示,来那度胺在MDS非5q-患者中可以上调红细胞分化相关基因的表达;另外,来那度胺可以诱导富含JAK2/EPO受体复合体的脂质筏生成,从而促进EPO发挥作用[15]。来那度胺同样可造成以中性粒细胞减少与血小板减少为主的血细胞减少,存在以上两种血细胞减少的其他MDS亚型患者对来那度胺的耐受程度或不及MDS-RS患者,也是MDS-RS患者对来那度胺反应较好的可能原因之一。
在本研究中,来那度胺对MDS-RS患者的中位持续有效时间为10个月,随访期末复发率为40.0%,与既往针对MDS非5q-患者的临床试验结果[7,8,9,16]相近。接受来那度胺治疗的患者持续有效时间较短,可能的原因为来那度胺存在骨髓抑制的不良反应,长期使用来那度胺,特别是维持较高剂量的治疗方案可能由于耐受性而影响疗效。
文献报道,来那度胺可造成以中性粒细胞减少与血小板减少为主的血细胞减少,是治疗中较严重的不良反应[17]。本研究中也发现,血细胞减少是最常见的不良反应,发生率为33.3%,均为中性粒细胞减少。其中,3～4级中性粒细胞减少比例为25.0%。该结果与既往多数研究中报道的中性粒细胞减少发生率相近[7,8,9,16]。
总之,本研究为首个中国的关于来那度胺单药对MDS-RS这一MDS亚型的疗效及不良反应的研究,发现来那度胺可能对MDS-RS的疗效好于其他MDS非5q-患者,且耐受性良好。由于本研究纳入的患者例数较少,随访时间较短,且为回顾性研究,以上发现仍需样本量更大的前瞻性研究加以证实。
参考文献：
[2]付蓉,陶景莲.较低危骨髓增生异常综合征的治疗进展[J].临床血液学杂志,2019,32(11):831-836.
[12]高露,王晓燕,鲍立,等.阿扎胞苷治疗15例中高危骨髓增生异常综合征的疗效观察[J].临床血液学杂志,2018,31(11):854-858.
姬姜,杜亚丽,阮菁,黄钰洲,韩冰.来那度胺治疗难治/复发骨髓增生异常综合征伴环形铁粒幼红细胞患者的效果分析[J].临床血液学杂志,2020,33(05):614-617+624.
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2021-09-29我要评论
期刊名称：国际输血及血液学杂志
期刊人气：3372
主管单位：中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会
主办单位：中华医学会,四川大学华西第二医院,中国医学科学院输血研究所
出版地方：四川
专业分类：医学
国际刊号：1673-419X
国内刊号：51-1693/R
邮发代号：62-59
创刊时间：1978年
发行周期：双月刊
期刊开本：16开
见刊时间：7-9个月
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2020-08-26
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