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髓系肉瘤临床病理分析

2023-10-10 98 上传者：管理员

摘要：<正>髓系肉瘤(myeloid sarcoma, MS)又称绿色瘤、粒细胞肉瘤、骨髓外髓细胞肿瘤，是一种罕见的髓系原始细胞髓外增殖的恶性血液系统肿瘤，可发生于全身各组织器官系统[1]。欧洲血液协会根据MS的多种髓外表现将其分为4种类型：MS合并急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML);AML的髓外复发，包括骨髓移植后复发；

关键词：
临床特点
治疗
维奈克拉
诊断
髓系肉瘤
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髓系肉瘤(myeloid sarcoma, MS)又称绿色瘤、粒细胞肉瘤、骨髓外髓细胞肿瘤，是一种罕见的髓系原始细胞髓外增殖的恶性血液系统肿瘤，可发生于全身各组织器官系统[1]。欧洲血液协会根据MS的多种髓外表现将其分为4种类型：MS合并急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML);AML的髓外复发，包括骨髓移植后复发；骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasm, MPN)或慢性粒-单核细胞白血病的急变期/转化；孤立性MS,其骨髓穿刺和血涂片正常，并且没有髓系肿瘤病史[2]。因首发于髓外的MS在临床上尚未出现白血病、骨髓增殖性疾病的症状及体征时，易误诊为各种类型的小圆细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、局部感染、炎症等，引起误诊、漏诊，对患者的治疗与预后有很大影响。故本文分析7例无前驱血液系统疾病史的不同部位髓系肉瘤的临床表现、病理特征、免疫表型，治疗及预后等特点，以提升临床医师对髓系肉瘤的认知，提高MS的诊断并指导治疗、改善患者预后。现报道如下。

1、病例报告

1.1临床特征

收集2015年1月至2022年10月收治的髓系肉瘤患者，除外有前驱血液系统疾病史，以髓外病变首发临床表现的髓系肉瘤患者。共入组7例，其中男患4例，女患3例，年龄32～58岁，中位年龄48岁。7例患者均行组织病理活检及免疫组化检测，6例行骨髓涂片，5例行基因检测。同时行PET-CT、CT、MRI等影像学检查评估病变侵犯部位，其中病变位于骨2例、淋巴结2例、腹腔2例、小肠1例、鼻窦1例、乳腺1例、膀胱1例、肾上腺1例，共累计8个部位。7例患者中1例拒绝骨穿，2例截止随访前仍为局部病灶，未及骨髓受累，4例患者诊断时骨髓受累，其中1例诊断时即合并有AML,1例进展为AML,另外2例其中1例死亡，仍有1例目前存活，监测骨髓原始细胞持续<5%。7例患者的临床资料见表1-2。

表1 7例MS患者的临床资料

1.2免疫组化

7例患者均行肿物病理活检确诊为MS。病理免疫表型结果见表3。其中MPO阳性率为100%(7/7),CD43阳性率100%(6/6)、CD117阳性率100%(6/6),CD68阳性率100%(4/4);CD99阳性率100%(5/5);淋系抗原CD3、CD20、CD79a除外病例3、6均为阴性，其中病例6,伴有TCR重排阳性。Ki-67增殖指数为50%～90%。

表3 7例MS患者病理免疫组化结果

1.3治疗及随访

7例患者中病例3确诊后拒绝进一步诊治，自动离院，现失访；剩余6例患者采用化疗、放疗及手术的治疗方式，其中手术联合化疗1例，放疗联合化疗2例，单纯化疗3例，无行造血干细胞移植病例。化疗方案的选择参照AML的治疗方案，包括DA(柔红霉素+阿糖胞苷)、IA(依达吡星+阿糖胞苷)、MA(米托蒽崐+阿糖胞苷)、EA(依托泊苷+阿糖胞苷)等，其中1例加用靶向药维奈克拉联合化疗。随访期为3～36月(从患者出现髓系肉瘤包块到随访截止，随访截止时间为2022年10月),其中病例1起病复杂，明确诊断后即予以全身化疗，但在明确诊断不到1月即死亡；病例5及病例6最终进展为AML,后治疗无效死亡；病例4截止随访结束26个月，病例5截止随访结束4个月，2例患者生活质量差，因经济因素拒绝治疗，现失访；唯一存活病例2,经全身化疗及维奈克拉联合治疗，生存质量良好，目前随访10个月。

2、讨论

髓系肉瘤(MS)是髓系原始细胞髓外浸润并破坏原有的组织结构，并形成肿瘤性团块，是一组异质性肿瘤。髓系肉瘤在临床上颇为罕见，各年龄段人群均可见报道，MS男性稍多于女性，比例约为1.2∶1;中位发病年龄为46岁[3],与本研究相符。MS因其受累部位的广泛性导致其首发症状不具有特异性，最常见的发生部位是颅骨、胸骨、副鼻窦、胸骨、肋骨、椎骨、乳腺、皮肤、淋巴结等，本组有2例首发于骨，2例首发于腹腔。其中原发于腹腔的较为少见，而以腹水为首发症状者更为罕见。常被临床误诊为消化道肿瘤、恶性间皮瘤或腹腔结核感染等[4]。本研究中的患者除病例6外首诊科室均为非血液科，且首次就诊时的血常规三系均正常，外周血中未及幼稚细胞。尤其病例1,起病隐匿，多部分侵犯，误诊为胰腺、肾上腺恶性肿瘤，先后于消化科，骨科就诊，延误诊治。所以，尽早、准确的诊断是尤为重要的。

诊断髓系肉瘤的重要线索包括：镜下表现为成片幼稚的髓样细胞，该群细胞处于不同的分化阶段，同时混杂有少量嗜酸性粒细胞、红系前体细胞、巨核细胞，并可见Auer小体等，部分病例可见肿瘤细胞浸润被膜呈“列兵样”排列[5]。髓系肉瘤在组织学上与淋巴瘤难以鉴别，特别是在骨髓及外周血中未见异常时，免疫组合染色是诊断髓系肉瘤最为简单且有效的方法，绝大部分髓系肉瘤表达髓系相关抗原，包括髓过氧化物酶(MPO)、CD68、CD117、CD99、CD33、CD34等，其中MPO是诊断髓系肉瘤最有帮助的标志物，阳性率高达93%,但MPO在低分化髓系细胞中缺乏表达，对于MPO阴性者，需结合临床及CD34,CD117的表达情况协助诊断。此外，Lysozyme和CD68是单核-巨噬细胞系统的重要标志，CD43为淋巴造血系统肿瘤标志，在MS肿瘤细胞阳性率可达100%,因此判断MS的最佳组合为MPO、CD117、CD68、CD43[6]。本次研究病例中以上指标阳性率均为100%,与文献报道相一致。需注意的是，髓系肉瘤一般情况下不表达CD3、CD20等淋巴细胞标记物，但目前也有文献报道少数MS病例可有以上表达[7],该研究中病例3及病例6即为以上情况，尤其病例6,同时伴有TCR重排阳性，病情初期误诊为淋巴母细胞淋巴瘤，给诊断带来困难。所以，MS的诊断需结合临床、形态、免疫表型及遗传学等综合分析判断。

鉴于MS诊断的罕见性、表现的差异性，目前的报道多是个案和小样本量的回顾性案例分析，缺乏相关的前瞻性研究，故髓系肉瘤的最佳治疗尚不清楚。目前可以选择的治疗方式包括全身化疗，放射治疗，手术切除，造血干细胞移植，分子靶向治疗及以上联合治疗。系统性化疗仍然是目前的主要治疗方案，通常采用与AML相同的诱导缓解治疗，即蒽环类药物联合阿糖胞苷。TSIMBERIDOUS等[8]发现孤立性MS化疗者生存期较未化疗者明显延长，化疗加放疗与单独化疗患者无生存期统计学差异。因此，MS的治疗目前首选化疗。部分研究也推荐异基因造血干细胞移植可作为MS诱导缓解后巩固治疗的一线方案[2],但是，因为目前没有大量的临床研究，针对MS造血干细胞移植治疗的必要性及治疗时机的选择尚不明确，同时，移植供体的选择、患者的一般功能状况、经济问题也是阻碍患者行该治疗难以逾越的障碍。

值得庆幸的是，近年来，随着二代测序技术的发展及分子发病机制的研究，靶向治疗成为攻克MS的新突破[9]。国内外研究均证实AML细胞表达BCL-2明显增加，与文献报道相一致，该研究中多位患者肿瘤病理组织显示了BCL-2的过度增殖。BCL-2抑制剂维奈克拉，作为人工合成的小分子片段，能与BCL-2家族蛋白的BH3结构域结合，通过模拟唯BH3结构蛋白募集并特异性结合BCL-2[10],以此抑制BCL-2功能，从而启动细胞凋亡。目前BCL-2抑制剂在慢性淋巴细胞白血病，淋巴瘤，骨髓瘤及AML临床研究中均获得令人振奋的疗效，已成为一种有效且耐受良好的临床策略。但是，因为MS的发病罕见，应用维奈克拉联合化疗鲜有报道，本研究中病例2为髓系肉瘤伴有骨髓受累，联合维奈克拉诱导及巩固治疗后，达到CR。因此，在MS患者的标准治疗方案中加入维奈克拉的治疗策略可能成为一种切实可行的选择。

综上，髓系肉瘤，特别是无血液系统前驱病史的MS是一种极其罕见的疾病，应用类似AML的治疗方案进行全身化疗应尽早开始，而基于基因分子学研究的新型靶向疗法，给我们带来了可喜的数据，但仍需要未来的多中心对照试验研究，以进一步完善管理治疗决策，并调整新型靶向疗法的作用。

参考文献:

[3]丁洁,倪海霎,于慧,等.伴有腹水形成的腹腔髓系肉瘤临床病理特征[J].诊断病理学杂,2022,29(1):17-22.

[7]汤平,董振坤,郭荣,等.89例髓系肉瘤临床特征及预后因素分析[J].中华器官移植杂志,2021,42(3):173-176.

基金资助:内蒙古自治区卫生健康科技计划项目(编号:202201056,202201060);内蒙古医科大学校级项目(编号:YKD2022LH073);

文章来源:孙晓霞,李丽梅,田卫伟等.髓系肉瘤临床病理分析(附7例)[J].现代肿瘤医学,2023,31(22):4238-4240.