化疗相关性血小板减少症(chemotherapy-induced thrombocytopenia, CIT)定义为化疗后血小板计数低于100×109/L[1],发生在15%～25%的癌症患者中，是导致化疗减量或延迟的重要原因[2,3]。对于CIT的治疗，目前临床处理主要以输注血小板、使用重组人白介素-11(recombinant human interleukin-11,rhIL-11)及重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin, rhTPO)等为主[4]。rhIL-11通过对早期和晚期祖细胞的作用来刺激巨核细胞分化成熟，从而产生血小板[5,6],单独使用，升血小板疗效一般，且不良反应较重。而rhTPO只在中国上市，虽然适应证为CIT,但有研究表明，其可诱导产生血小板抗体导致疗效下降[7,8]。近年来，新型升血小板药物-血小板生成素受体激动剂(thrombopoietin receptor agonists, TPO-RAs)已上市用于临床，但其批准的适应症为免疫相关性血小板减少症(immune thrombocytopenia, ITP)或其它类型的血小板减少，而对CIT尚无明确适应证[9,10,11]。2019版中国CIT专家共识基于小样本研究，提出在治疗困难，尤其对rhIL-11和rhTPO反应不佳的情况下，TPO-RAs也可尝试用于CIT治疗[4]。本文拟梳理近年来TPO-RAs治疗CIT方面的最新研究，为临床治疗及进一步研究提供借鉴。

TPO-RAs主要作用机制为刺激骨髓巨核细胞生成，并最终通过结合并激活TPO受体，刺激骨髓中的血小板生成[12,13,14,15]。

截止目前，国内外已获批上市的TPO-RAs 包括罗米司亭(romiplostim)、艾曲泊帕(eltrombopag)、阿伐曲泊帕(avatrombopag)、芦曲泊帕(lusutrombopag)和海曲泊帕(hetrombopag)等，其中海曲泊帕仅在国内批准上市。批准的适应证主要为免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia, ITP)、重度再生障碍性贫血(sever aplastic anemia, SAA)和慢性肝病(chronicliver disease, CLD)相关血小板减少症等。在治疗CIT方面，尚缺乏高质量研究(表1)[16,17]。

表1 已上市TPO-RAs的特征对比

1、临床研究

1.1 罗米司亭

罗米司亭为唯一上市的肽类受体激动剂，由1个G1Fc 肽类片段和4个TPO-R结合域组成[18],可与TPO受体的胞外区结合，且结合位点与内源性TPO一致，因此可模拟内源性TPO的功能[19]。体外研究表明[20],在多周期化疗/放疗诱导的CIT小鼠模型中，使用罗米司亭治疗的小鼠血小板恢复更快，且能明显提升血小板最低值。

罗米司亭作为最早上市的TPO-RAs, 其治疗CIT的研究相对较多，但大多局限于病例报告和单中心研究。小样本研究[21,22]提示在罗米司亭支持下多数患者可顺利完成化疗。AL-SAMKARI等[23]在对173例患者的回顾性分析显示，71%的实体肿瘤患者对罗米司亭有效，79%的患者避免了化疗减量或延迟，89%患者避免了血小板输注。最近一项罗米司亭治疗CIT的II期试验[24],共纳入60 例血小板计数低于 100×109 /L 且持续至少 4 周的患者，结果表明，罗米司亭治疗组3 周内血小板计数恢复正常率为 93%,显著高于对照组12.5%;共计 52 例接受罗米司亭治疗的患者中，44例可以按时正常化疗，只有3 例(6.8%)因CIT 导致化疗减量或延迟。另外WILKINS等[25]对长期使用罗米司亭的安全性进行了探讨，21例患者使用超过1年，70%患者未再发生CIT,且没有增加血栓风险。虽然以上这些数据均支持罗米司亭可以作为CIT治疗的一个备选药物，但上述研究均为小样本或回顾性分析，缺乏多中心前瞻性随机对照研究。

1.2 艾曲泊帕

艾曲泊帕为非肽类小分子物质，可与TPO受体的跨膜区结合，进而激活 JAK2-STAT3、JAK2-STAT5 等信号通路，诱导信号转导，促进巨核细胞祖细胞的增殖和分化，并导致血小板增加[26,27,28]。非肽类TPO-RAs作用位点在跨膜区，不影响内源性TPO 与 TPO受体胞外区的结合，且不产生TPO抗体，理论上可与内源性TPO 发挥协同增效作用。

艾曲泊帕最早于2008在美国上市[29],适应证包括 ITP、急性再障和慢性丙型肝炎患者的血小板减少症。2018 年在中国上市，用于治疗经糖皮质激素类药物和免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性原发 ITP 患者的血小板减少症[30]。

研究显示[31]艾曲泊帕能刺激血小板前体产生，且产生数量与血浆艾曲泊帕浓度成正比，于化疗前后5天开始给予艾曲泊帕可使血小板计数的下降和波动最小化。

WINER等[32]的Ⅰ期临床研究评价了艾曲泊帕在吉西他滨为基础化疗方案的实体瘤中的安全性和最大耐受剂量，结果显示艾曲泊帕治疗组患者血小板最低值明显高于安慰剂组，化疗减量或延迟的比例下降36%,没有显示艾曲泊帕有剂量限制性毒性。扩大样本量的Ⅱ期研究显示[33],与安慰剂组相比，艾曲泊帕组化疗前血小板计数值更高，且血小板计数<100×109/L的患者比例更低；艾曲泊帕组从血小板最低点恢复到正常值的平均时间为8天，安慰剂组为15天。国内学者也进行了艾曲泊帕治疗CIT的相关研究。ZHU等[34]比较了艾曲泊帕与rhTPO在治疗淋巴瘤患者化疗诱导的CIT中的疗效和安全性，共纳入患者153例，51例接受艾曲泊帕治疗，50例接受rhTPO治疗，对照组52例未接受升血小板药物治疗。5天、7天和10天最低血小板水平和平均血小板计数在艾曲泊帕组和rhTPO组均显著高于对照组，但艾曲泊帕和rhTPO之间无明显差异；血小板计数恢复到≥50×109/L和≥75×109/L所需天数在两治疗组之间没有差异，但均显著高于对照组(P<0.05)。这为后续进一步开展多中心Ⅲ期临床研究提供了借鉴。

但KELLUM A等[35]的研究并未显示艾曲泊帕在治疗CIT方面的优势。该项多中心II期研究评价了艾曲泊帕治疗卡铂/紫杉醇方案相关CIT的疗效和安全性。183例患者在化疗后第2～11天随机接受安慰剂或艾曲泊帕50 mg、75 mg或100 mg口服，至少2个周期。主要终点是第2周期第1天血小板计数与第2周期血小板最低值的差异。该研究未达到主要终点，但与安慰剂组相比，所有艾曲泊帕治疗组在第1、2周期中最低血小板计数均增加。上述研究结果的差异，可能与化疗方案、用药时间、主要研究终点设置以及艾曲泊帕用量有关。

安全性方面，所有研究中最常见的不良事件为恶心和脱发，无明显剂量限制性毒性，艾曲泊帕的安全性、耐受性较好。

1.3 阿伐曲泊帕

阿伐曲泊帕是一种口服的第二代TPO-RAs, 其最大活性与重组人血小板生成素(rhTPO)相似[36]。阿伐曲泊帕通过激活STAT3和STAT5的酪氨酸磷酸化，以及MAPK(ERK)的苏氨酸磷酸化[36],促进信号转导，作用于巨核细胞，诱导产生血小板。该药2018年被美国[37]以及欧盟[38]批准用于治疗难治性成年ITP和成年慢性肝病(CLD)患者的血小板减少症。2020 年在国内获批上市[39],适应证为择期行诊断性操作或者手术的CLD相关性血小板减少症。

阿伐曲泊帕在防治CIT方面也进行一些尝试。国内一项单中心单臂研究[40]评估了阿伐曲泊帕用于多线治疗失败的严重难治性(S/R)CIT的疗效。共纳入13例S/R CIT癌症患者，均给予口服阿伐曲泊帕，8例(8/13,61.5%)患者对阿伐曲泊帕有效(血小板计数≥50×109/L且不依赖输血),中位缓解时间为27.5天，13例患者中有10例(76.9%)在研究终点时不再需要血小板输注。该研究提示阿伐曲泊帕可能是治疗严重难治性CIT的一种新颖有效的药物，特别是对于血红蛋白在90 g/L以上的患者。

徐慧等的研究[41]入组了69例CIT患者，23例给予阿伐曲泊帕(口服40 mg/次，1次/d),46例给予rhTPO(皮下注射15 000 U/次，1次/d),两组治疗前、治疗第3、5、7天PLT计数均依次增高(P<0.05),阿伐曲波帕组治疗第7天PLT计数及治疗前后PLT计数差值均高于rhTPO组。李红梅等的研究[42]纳入101 例接受阿伐曲泊帕治疗的 CIT患者，患者口服阿伐曲泊帕剂量为20～60 mg/d, 至少连续服用5天以上。化疗周期内阿伐曲泊帕升血小板有效率为87.1%,仅1例患者发生出血事件。

然而，2022年公布的一项评价阿伐曲泊帕对CIT作用的随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期研究[43]结果，并未证实阿伐曲泊帕相比安慰剂在治疗实体瘤CIT方面的优势。该研究入组122例接受化疗的患有严重血小板减少的卵巢癌、膀胱癌或肺癌患者，化疗前后5天，随机分为阿伐曲泊帕组(n=82)和安慰剂组(n=40),分别给予阿伐曲泊帕60 mg/d或口服安慰剂1次/d。复合主要终点是无需输注血小板、化疗剂量减少≥15%或化疗延迟≥4天的比例。阿伐曲泊帕组和安慰剂组患者达到主要终点的比率无明显差异(P≥0.05),两组不良反应相似。但详细分析该研究，并未规定入组时的化疗方案及标准剂量，因此化疗药物导致的CIT轻重程度不一，可能干扰最终结果；另外该研究的主要研究终点未定义化疗药物剂量减少和化疗延迟的客观标准，因此不能排除不同中心的研究者有着不同的习惯偏好而导致偏差。而国内研究或为单中心小样本、或为回顾性分析，也易导致研究者偏倚，从而有可能拔高阿伐曲泊帕的疗效。因此，尚需进一步开展阿伐曲泊帕防治CIT的多中心随机对照研究，进一步证实该药疗效。

在安全性方面，阿伐曲泊帕相较艾曲泊帕优势明显。首先，阿伐曲泊帕使用期间不需要定期监测肝功能。迄今为止，在任何已发表临床研究中，都未提及接受阿伐曲泊帕治疗与肝脏毒性相关。而且，阿伐曲泊帕可以与钙、镁和铁等多价阳离子结合使用，不存在食物-药物相互作用[44]。其次，已有研究表明阿伐曲泊帕药理作用可能比艾曲泊帕更强[45]。虽然二者均为口服 TPO-RAs 药物，目前尚无明确的机制解释二者上述差异。

1.4 芦曲泊帕

芦曲泊帕是另外一种口服二代TPO-RAs, 于2015年9月28日在日本获得批准上市，用于治疗择期行诊断性操作或手术的 CLD 相关血小板减少症[46,47,48]。该药上市时间较晚，目前国内外均无治疗CIT相关的研究报道。

1.5 海曲泊帕

海曲泊帕是江苏恒瑞药业开发的一种新型口服非肽型TPO-RAs, 用于治疗血小板减少症和再生障碍性贫血[49]。其通过STAT、PI3K和ERK信号通路，刺激人tpol表达细胞的增殖和/或分化；另外还能上调G1期相关蛋白，包括p-RB、Cyclin D1和CDK4/6的表达，使细胞周期进程正常化，并通过调节32D-MPL细胞BCL-XL/BAK的表达防止细胞凋亡；此外，海曲泊帕和TPO在刺激tpol依赖的信号传导、促进细胞活力和防止细胞凋亡方面具有共同作用[50,51]。2021年6月16日，海曲泊帕在中国首次获批作为成人原发性免疫性血小板减少症(ITP)和严重再生障碍性贫血(SAA)的二线治疗药物[52]。该药在中国开展了一项治疗CIT的Ⅲ期研究(NCT03976882),目前结果尚未公布。

2、目前已注册但尚在进行或未开始的TPO-RAs相关研究

TPO-RAs类药物上市时间均较短，在治疗实体瘤CIT方面多为Ⅰ-Ⅱ期单中心小样本研究或回顾性分析，缺乏大样本多中心的Ⅲ期随机对照研究。而芦曲泊帕和海曲泊帕由于上市时间更短，或者批准上市的国家较少，目前无任何治疗CIT方面的临床数据报道。表2列出了目前正在进行或尚未招募的相关注册临床研究。

表2 TPO-RAs类药物治疗CIT已注册研究(未开始或尚在进行中)

3、总结与展望

国外由于rhTPO未批准上市，治疗CIT手段缺乏，NCCN指南更推荐参加TPO-RAs的临床试验，或在无法参加临床试验时考虑TPO-RAs超说明书用药[53]。非肽类TPO-RAs由于口服的方便性，为临床解决CIT带来了新的手段，但其疗效尚需获得高水平研究证据的支持。尤其是新上市的芦曲泊帕或海曲泊帕，尚无任何治疗CIT的数据发表，而阿伐曲泊帕国内外的研究数据有明显差异，因此今后有待开展更多的临床研究以及收集和整理真实世界的数据。另外CIT的疗效评价指标主要包括用药前后血小板计数的变化、减少血小板输注、化疗减量延迟率，以及出血风险等，而对长期生存的影响并不清楚。各不同种类的TPO-RAs药物也缺乏疗效和安全性的头对头比较，这些均有赖于将来的进一步研究。

参考文献:

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[39]国家药品监督管理局.2020年04月15日药品批件发布通知[EB/OL].(2020-04-15)[2023-02-19].

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基金资助:河南省医学科技攻关联合共建项目(编号:2018020746);

文章来源:陈露,陈玥睎,张玉洁,等.血小板生成素受体激动剂治疗化疗相关性血小板减少症的研究现状[J].现代肿瘤医学,2024,32(10):1912-1917.