首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 肿瘤科论文 > 肿瘤科职称论文 > 小泛素样修饰(SUMO)与肿瘤发生发展的机制研究进展

小泛素样修饰(SUMO)与肿瘤发生发展的机制研究进展

2024-05-09 14 上传者：管理员

摘要：泛素样小分子修饰物(SUMO)是一种可逆的翻译后修饰。作为一种重要的分子调控机制，它在DNA损伤修复、机体免疫应答、癌变、调控细胞周期和细胞凋亡过程中发挥着关键作用。SUMO广泛参与肿瘤发生、癌细胞增殖和转移，但其导致恶性肿瘤发生的分子调控机制尚未完全明确。深入探究SUMO修饰在各类癌症发生中的分子机制，将为恶性肿瘤的诊断、治疗及预防提供新的分子靶点。该文对SUMO的修饰过程进行了简要概括，并对SUMO蛋白在多种癌症中的作用进行了综述。

关键词：
PTM
分子机制
泛素样小分子修饰物
翻译后修饰
肿瘤
加入收藏

蛋白质的翻译后修饰(post-translational protein modification, PTM)作为分子水平重要调控机制之一，对具有多种生物学功能的细胞蛋白起调控作用。蛋白质组中的任何蛋白质都可以在翻译后或翻译过程中被修饰，PTM形式多样，包括磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等[1,2,3,4]。泛素样小分子修饰物(small ubiquitin-like modifier)来自于其与泛素结构的相似性及其与目标蛋白结合的相似机制[5]。作为蛋白质翻译后修饰物之一，它控制着广泛的蛋白质功能和生物过程，并参与许多生理和病理调节过程，如基因表达、代谢调节、免疫应答和肿瘤的发生和发展[6,7]。本文重点总结SUMO家族催化循环过程及其在肿瘤疾病病理生理学中的作用，探讨SUMO与癌症发生发展的相关性。

1、SUMO 蛋白

SUMO 蛋白在分子结构上与泛素蛋白相似。然而，SUMO蛋白在氨基酸序列、表面电荷分布与泛素差异较大，两者的氨基酸序列同源性只有18%,导致它们在功能上有所不同[8]。泛素与底物蛋白结合后引起底物蛋白降解[9],而SUMO蛋白与底物蛋白结合后调节其功能而非对其进行降解[10]。SUMO修饰在自然界中是非常保守的，SUMO蛋白在整个真核生物界中广泛表达[11,12]。低等的真核生物只有一种SUMO蛋白，而高等真核生物表达三个或更多种SUMO蛋白。特别是人类有五种SUMO蛋白亚型，即 SUMO-1、SUMO-2、SUMO-3、SUMO-4和SUMO-5,其参与的SUMO 化可通过与底物的赖氨酸残基共价偶联影响底物蛋白的功能、亚细胞定位和稳定性，并显示出对生理或应激条件和组织特异性的反应差异[13,14]。SUMO-1是一种含有101个氨基酸的蛋白质，分子量为11.6 kDa。除三个N端残基外，SUMO-2和SUMO-3具有高度同源性，目前抗体无法区分，一般称为 SUMO-2/3,但与SUMO-1的同源性仅为50%左右[15]。SUMO-1主要参与正常的细胞生理，而SUMO-2和SUMO-3 主要参与细胞应激反应。其他亚型的SUMO蛋白与SUMO-2、SUMO-3具有86%的序列同源性，但是它们的功能仍然未知[16]。

2、SUMO 化修饰过程

SUMO 通过激活酶(E1)、偶联酶(E2)和连接酶(E3)催化的三级酶促级联反应与目标蛋白可逆共价连接[17,18]。所有的SUMO蛋白在发挥作用中的酶催化机制相同，与底物蛋白附着或解离。SUMO周期包括成熟、活化、结合、连接和修饰，如图1所示[16]。

图1 泛素样小分子修饰物(SUMO)偶联系统

2.1 成熟

SUMO蛋白分子量在11 kDa左右，最初阶段是一个非活性前体分子。它被泛素样特异性蛋白酶1(UIp1)或SUMO 特异性蛋白酶(SENP)激活，来切断C末端的四个氨基酸，末端的二甘氨酸GG 基序被暴露出来后，成为成熟的SUMO[19,20,21,22]。

2.2 活化

SUMO E1活化酶是ATP依赖性异二聚体，包含两个亚基，即SUMO活化酶亚基E1(SAE1或Aos1)和SUMO活化酶亚基E2(SAE2或Uba2)。这两个亚基通常形成SAE1-SAE2或Aos1-Uba2异源二聚体，在ATP参与下激活SUMO蛋白[19,20,21]。

2.3 结合

SUMO偶联酶E2(SUMO E2或UBC9)可以位于核孔复合体(NPC)的细胞质侧或核质侧，是目前已知的唯一参与SUMO化的结合酶。活化的SUMO蛋白通过酯交换反应转移到保守的UBC9第93号半胱氨酸残基上，形成UBC9-SUMO硫酯化合物[19,20,21]。

2.4 连接、修饰

UBC9直接识别底物蛋白的保守序列Ψ-KxD/E(Ψ是疏水基团，K是与SUMO偶联的赖氨酸，x是任何氨基酸，D/E是由底物中的天冬氨酸或谷氨酸组成的酸性氨基酸),通过异肽键将SUMO分子连接到目标蛋白的赖氨酸残基上，完成SUMO和底物之间的特异性结合。该过程中，E3连接酶具有增强UBC9和底物之间识别的能力[21]。

此外，与底物蛋白结合的SUMO可以通过SENP从底物的赖氨酸残基解离，从而参与新一轮的SUMO化修饰，即去SUMO化[20]。SUMO化和去SUMO化共同构成了完整的可逆酶促反应，通过SUMO与底物的结合和解离进一步调节各种细胞生物学过程。

3、SUMO通过基因调控对肿瘤发生的作用

SUMO化在蛋白质翻译后修饰过程中起重要作用，几乎参与调控所有的细胞功能和病理过程。SUMO化在人类肿瘤发生中的重要作用已逐渐显现[23],近年研究显示，SUMO化与多种肿瘤(肝癌[24]、乳腺癌[25]、前列腺癌[26]、胃癌[27]等)的发生和发展相关，我们对SUMO修饰的深入探索有望为肿瘤的诊断和治疗提供新的方向和靶点。

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是原发性肝癌的主要类型，是我国常见的恶性肿瘤之一，在发病人群中男性较女性多见，其发病原因是多种因素共同作用的结果，但具体病因与发病机制尚未完全明确。目前，已有大量研究显示SUMO化修饰通过基因调控在肝癌发生中的作用[24,28]。XU等[29]在体内外研究了甲基转移酶3(Mettl3)在肝癌中作为一种致癌基因，其翻译后修饰在肝癌中的调节作用。研究发现Mettl3被SUMO1 修饰，其SUMO化在有丝分裂原刺激后增加，这与UBC9上调相关，并且与肝癌的高转移潜能呈正相关。进一步研究发现 Mettl3 的 SUMO化通过以m6A甲基转移酶活性依赖性方式调控 Snail mRNA来调节HCC进展。LIN等[30]利用qPCR、Western blot、CO-IP等方法，研究了肝癌组织、邻近的肝脏正常组织以及肝癌细胞系中的核输出蛋白5(XPO5)与HCC发生的关系，发现 XPO5在HCC中的高表达与SUMO修饰有关。此外，该研究进一步发现XPO5在K125 处被SUMO2 类泛素化，XPO5被SUMO化后可以促进肝癌细胞 MHCC97H的增殖、迁移和侵袭。在2011年的一项研究中[31],将SUMO-1 siRNA转染HCC细胞系SMMC-7721后，检测Bcl-2、c-Myc和α-微管蛋白的表达水平，并进行了MTT检测和细胞周期分析。SUMO-1 siRNA 的转染导致 SUMO-1 发生沉默后，Bcl-2和c-Myc 的表达同时下调，SUMO-1 siRNA在体外显著抑制SMMC-7721细胞增殖并增加细胞中G2期和S期的比率。以上研究均说明了SUMO化在HCC发展中起到了重要作用。

4、SUMO信号通路对肿瘤发生的调控

SUMO信号通路中不同成分的表达或活性的改变可能会完全改变细胞的特性，通过调节与癌变相关的蛋白质，可以诱导细胞增殖、抗凋亡和转移潜能[8]。人类乳头状瘤病毒(HPV)作为一种双链DNA病毒，是已知的导致宫颈癌发生的主要原因。MATTOSCIO等[32]对正常宫颈标本、LSIL(CIN1)标本、HSIL(CIN2/3)标本中的UBC9表达量进行了免疫组化分析，评估UBC9在不同级别宫颈中的表达是否存在差异。此研究发现UBC9的表达随着病变的发展而增加，在三种不同病变组织中表达差异显著，提出了UBC9检测可用于诊断和/或监测HPV致癌感染的进展。HEATON等[33]采用免疫印迹、GST pulldown的方法研究了高危型HPV感染中E6与SUMO 结合酶UBC9的关系，发现E6对UBC9的转录没有显著影响，而是在蛋白质水平对其产生影响，高危型HPV E6蛋白可以通过UBC9的明显降解来下调SUMO化，表明SUMO化系统可能是病毒繁殖过程中的重要靶向目标，促进宫颈癌的发生、发展过程。

乳腺癌是全世界妇女最常见的恶性肿瘤，在女性癌症死亡原因中位列第一位[34]。研究发现，SUMO 化修饰在乳腺癌的发生发展中也起到重要作用[35,36,37,38]。越来越多的证据表明，SUMO连接酶PIAS1在人类各种恶性肿瘤中过度表达[39],PIAS1参与了乳腺上皮细胞EMT的调节和乳腺癌的转移，然而，PIAS1与癌症发生的相关性以及PIAS1调控乳腺癌转移的机制仍有待阐明。CHANDA等[40]发现PIAS1通过促进转录调控因子SnoN的SUMO化作用，抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231的侵袭和迁移，提出了PIAS1-SnoN的SUMO修饰通路在控制乳腺癌转移中的作用，进一步确定了PIAS1可以作为乳腺癌预后的生物标志物。FOXP3是FOX蛋白家族的一个转录因子，主要参与调节T细胞的发育，并作为肿瘤抑制因子发挥作用。WANG等[41]在MCF7乳腺癌细胞中研究了FOXP3对UBC9基因的调控功能，发现FOXP3在MCF7中过表达使UBC9 mRNA表达水平增高，在MCF7和HEK293细胞中，UBC9的启动子活性被FOXP3以剂量依赖的方式激活，提示FOXP3作为一种新发现的UBC9基因转录激活因子，可能参与到乳腺癌细胞中的SUMO化修饰及其他蛋白质翻译后修饰中。

肺癌是人类最普遍的恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是最常见的肺癌类型。ZHANG等[42]研究发现，SUMO化修饰在NSCLC中起到重要作用，SUMO1P3通过调节miR-136促进NSCLC细胞迁移和侵袭。KE等[43]在肺癌细胞中研究发现，过表达SUMO1可促进肺癌细胞的增殖率、集落形成能力及侵袭力，并促进NF-κB的表达。相反，SUMO1缺失抑制细胞生长速度、集落形成能力、侵袭和NF-κB的表达。

5、SUMO在肿瘤防治中的应用

恶性肿瘤的发生、发展中涉及到多种基因及蛋白修饰，在肿瘤发生的研究中，蛋白质翻译后修饰是目前其分子机制的研究热点之一。特别是SUMO化，其作为一种蛋白质翻译后修饰功能，在肿瘤发生的分子机制研究中备受关注。此外，其他可以调控 SUMO 化进而影响各类肿瘤发生发展的新调节物的发现，也为肿瘤的诊断及治疗提供新方向。

有研究表明，SUMO化修饰在乳腺癌的治疗方面有一定的影响。LIN等[44]研究发现，对乳腺癌患者进行全身性化疗时，SENP7L 低表达患者比高表达者更敏感。研究其原因发现，异染色质蛋白 1α(HP1α)被SUMO化修饰后表达增加， HP1α SUMO化修饰和持续SENP7L低表达增加了DNA损伤化疗药物的疗效，该类乳腺癌患者对化疗药物更敏感。LIU等[45]采用口腔鳞状细胞癌(OSCC)细胞迁移和创面愈合实验，研究银杏酸(GA)对OSCC细胞迁移的抑制作用。GA抑制TGF-β1诱导的SMAD4的 SUMO化修饰，从而抑制OSCC的发生和进展， GA可能是一种很有前途的治疗OSCC的方法。ZHANG等[42]研究发现，SUMO化修饰在NSCLC 中起到重要作用，SUMO1P3在NSCLC组织和细胞系中过度表达，并与临床进展相关。GUO等[31]通过 RT-PCR和Western blot检测了SUMO-1在HCC细胞系、临床HCC样本和HCC邻近非肿瘤性肝组织中的表达，发现SUMO-1在HCC细胞系和临床HCC样本中均过表达，而在非肿瘤性肝组织中的表达水平显著降低(P<0.001),说明SUMO-1可能成为HCC诊断和治疗的潜在靶点。

6、结语与展望

SUMO修饰作为一种翻译后修饰，在细胞生长、迁移、应激反应和肿瘤发生等多种生物学功能中发挥着重要作用[46]。SUMO化和去SUMO化的失衡与各种疾病的发生和进展有关。越来越多的研究证明，SUMO化修饰是肿瘤发生的重要调控机制之一[47,48]。尽管SUMO在各种疾病的相关研究中取得了较大进展，但仍有许多问题有待解决。比如，SUMO化修饰参与影响疾病进展的特定信号通路；由于大多数SUMO化修饰的蛋白丰度较低，SUMO修饰位点的鉴定面临着一些挑战。目前SUMO化位点的鉴定方法主要包括结合氨基酸位点突变的生物信息学和基于质谱的蛋白质组学分析[49],研究一些精确、高通量的方法来探索SUMO的修饰底物和位点，是我们未来努力的方向，这对于研究蛋白质SUMO化介导的疾病分子机制有重要的意义[13]。

参考文献:

[1]吴树强,朱水山.SUMO化和磷酸化的相互作用与共同修饰[J].中国生物化学与分子生物学报,2019,35(2):156-163.

[17]肖云飞,王嘉宾,耿海刚,等.SUMO化修饰及其对信号通路的调控[J].基础医学与临床,2021,41(4):578-583.

[34]刘宗超,李哲轩,张阳,等.2020全球癌症统计报告解读[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2021,7(2):1-14.

[46]周盼,陈幸,曾辰,等.SUMO化修饰与细胞迁移和侵袭[J].生命科学,2019,31(7):678-685.

[47]姜忠敏,刘晓智,赵坡.小泛素相关修饰物异常表达在常见恶性肿瘤发生发展中的作用机制研究进展[J].山东医药,2021,61(12):107-111.

[48]张乐,胡静仪,杨萍,等.蛋白质小泛素相关修饰物与肿瘤的研究进展[J].江苏医药,2022,48(06):624-628.

[49]周怡孜,姜文国.蛋白质翻译后修饰的质谱鉴定方法和在精准医学研究中的应用[J].滨州医学院学报,2021,44(01):76-80.

基金资助:辽宁省应用基础研究计划(编号:2022JH2/101500045);

文章来源:王微,孙峥嵘.小泛素样修饰(SUMO)与肿瘤发生发展的机制研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(11):2084-2088.