首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 肿瘤科论文 > 肿瘤实验研究论文 > 基于大规模筛查队列的食管癌及癌前病变真实世界研究

基于大规模筛查队列的食管癌及癌前病变真实世界研究

2023-12-18 58 上传者：管理员

摘要：目的了解食管癌高发区人群筛查现状，为食管癌筛查方案优化提供真实世界证据。方法依托河北省磁县、河南省林州市、山东省肥城市、四川省盐亭县和江苏省扬中市食管癌筛查人群构建多中心队列，选取2005-2012年所有受邀参与内镜筛查的40～69岁、无肿瘤史的常住居民为研究对象。通过筛查依从性、基线检出率、危险因素、进展风险等多个指标探讨食管癌筛查的起始年龄、筛查间隔等问题。结果 2005-2012年共有284 476人受邀参加筛查，其中100 880人参与了内镜检查，筛查依从性为35.46%。女性依从性(38.95%)高于男性(31.95%);50～59岁人群依从性最高(39.26%),40～49岁依从性最低(31.61%);肥城市依从性最高(55.63%),扬中市依从性最低(27.74%),性别、年龄和地区依从性差异有统计学意义，均P<0.001。在基线筛查人群中，低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变和食管癌分别检出8 011例、960例和369例，检出率分别为7.94%、0.95%和0.37%。男性、高龄、吸烟等是食管癌和癌前病变共同的危险因素，均P<0.001。中位随访12.15年后，低级别和高级别上皮内瘤变患者进展为食管癌的风险分别是正常人群的5.00倍(HR=5.00,95%CI:4.37～5.72)和26.41倍(HR=26.41,95%CI:22.54～30.94),发生食管癌死亡的风险分别是正常人群的3.37倍(HR=3.37,95%CI:2.77～4.10)和17.85倍(HR=17.85,95%CI:14.32～22.26)。低级别上皮内瘤变患者的食管癌发病率随着随访时间延长不断升高，死亡率在随访3年后缓慢上升，随访5年后加速上升。结论提高食管癌筛查的起始年龄可以降低筛查负担并提高筛查的依从性和检出率。筛查方案的优化应结合危险因素制定个体化的筛查方案，并根据病理诊断制定合理的治疗和监测方案。

关键词：
吸烟
检出率
癌前病变
进展风险
食管癌
加入收藏

食管癌是我国最常见的恶性消化道肿瘤之一，全球近50%的食管癌新发病例来自我国[1]。国家癌症中心最新数据显示，我国食管癌发病率为18.26/10万，死亡率为14.02/10万，位居我国恶性肿瘤发病谱第5位，死亡谱第6位，且存在明显的性别和地区差异[2]。食管癌的预后与其病变程度有关，由于缺乏典型的临床症状和体征，大部分食管癌患者确诊时已进展至中晚期，预后较差。而对于早期食管癌及癌前病变，进行经内镜下微创治疗效果良好，患者5年生存率可达95%[3]。因此，食管癌防治的关键在于早期发现、早期诊断和早期治疗，而筛查是实现食管癌“三早”的前提与基础。我国从19世纪70年代开始在食管癌高发区开展筛查和早诊早治工作，并于2005年纳入国家重大公共卫生服务专项，截至2019年底已经覆盖全国29个省190个以上市县，取得了良好的效果[4,5,6]。现行的筛查方案主要针对高发区40～69岁的高危人群开展直接内镜筛查和早诊，对发现的可干预的癌前病变及早期癌及时予以内镜下微创治疗[7]。随着筛查技术的不断推广，筛查的适用人群、起始年龄、筛查间隔等问题逐渐显现，筛查方案亟需优化。本研究以食管癌高发区的人群筛查队列为基础，分析食管癌及癌前病变的检出率、危险因素和进展风险，为筛查方案的优化提供来自真实世界的研究证据。

1、资料与方法

1.1研究人群

本研究依托食管癌筛查人群构建多中心队列，纳入中心要求为高发区中全国项目开展较早、基础较好、人群稳定且肿瘤登记工作被国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer, IARC)的五大洲癌症发病率(Cancer Incidence in Five Continents, CI5)或中国肿瘤登记年报收录。共纳入5个项目点，包括河北省磁县、河南省林州市、山东省肥城市、四川省盐亭县和江苏省扬中市。选择项目点中2005-2012年受邀参与内镜筛查的40～69岁、无肿瘤史的常住居民作为目标人群。

1.2基线筛查

按照上消化道癌筛查及早诊早治技术方案[7],采用内镜下碘染色和指示性活检方法进行食管癌筛查，对发现的可疑病变取活体组织进行病理学检查。根据病理诊断结果，将食管病变分为食管基底细胞增生、食管炎、癌前病变(低级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变)和食管癌。研究对象均采用统一设计的危险因素调查问卷，由经过培训的专职调查员采用面谈形式进行调查，调查内容主要包括基本人口学信息、行为习惯、疾病史和家族史等。筛查对象均签署知情同意书，研究已获得中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院伦理委员会的批准(NCC2019C-061)。

1.3监测与随访

根据技术方案，对于筛查出的食管轻度异型增生每3年复查1次，中度异型增生每年复查1次，重度异型增生/原位癌进行内镜下黏膜切除手术。采用肿瘤登记、死因监测等数据开展被动随访，获取队列人群食管癌发病与死亡的信息。本研究的主要结局为食管癌的发病和死亡，随访截至2022-12-31。

1.4统计学方法

采用Stata 17.0对数据进行统计学分析。采用列联表χ2检验对不同组别依从性、检出率和危险因素的分布进行比较。采用χ2分割法对不同级别食管病变的危险因素分布进行两两比较并对P值进行Bonferroni校正。采用Nelson-Aalen绘制不同级别病变的食管癌累积发病和死亡风险曲线，采用多因素Cox比例风险预测模型比较不同癌前病变的进展风险，调整的变量包括年龄、性别、吸烟、饮酒、身体质量指数(body mass index, BMI)和家族史等，并按筛检地区进行分层，结果用风险比(hazard ratio, HR)和95%CI表示。检验水准α=0.05(双尾)。

2、结果

2.1基本情况

2005-2012年，共有284 476人受邀参加筛查，其中100 880人参与了内镜检查，筛查依从性为35.46%。不同性别和年龄组的人群筛查依从性不同。女性依从性(38.95%)高于男性(31.95%),50～岁人群依从性最高(39.26%),其次为60～69岁(37.21%),40～岁依从性最低(31.61%)。不同地区的依从性也存在差别，肥城市依从性最高(55.63%),扬中市依从性最低(27.74%)。性别、年龄和地区的依从性差异有统计学意义，均P<0.001。见表1。

2.2检出率

在参与筛查的100 880人中，低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变和食管癌分别检出8 011例、960例和369例，检出率分别为7.94%、0.95%和0.37%,在男性和女性中，各年龄组不同级别病变的检出率差异有统计学意义，均P<0.001。见表2。

2.3危险因素

在食管癌患者中，男性、高龄(50～69岁)、吸烟和饮酒的比例高于正常人群。在癌前病变患者(低级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变)中，男性、高龄、吸烟和肿瘤家族史的比例高于正常组。食管癌及癌前病变患者中消瘦者比例更高，但经多重比较校正后只有低级别上皮内瘤变患者组的差异有统计学意义。见表3。

表1目标人群的基本情况和筛查依从性

表2不同性别和年龄组的筛查人群食管癌及癌前病变检出率[n(%)]

2.4进展风险

截至2022-12-31,筛查组共有1 872例食管癌发病和856例食管癌死亡，中位随访时间12.15年。发病和死亡风险随着基线病理诊断级别的提高而显著增加。低级别和高级别上皮内瘤变患者进展为食管癌的风险分别是正常人群的5.00倍(HR=5.00,95%CI:4.37～5.72)和26.41倍(HR=26.41,95%CI:22.54～30.94),发生食管癌死亡的风险分别是正常人群的3.37倍(HR=3.37,95%CI:2.77～4.10)和17.85倍(HR=17.85,95%CI:14.32～22.26)。见表4。

不同基线病理诊断的食管癌发病和死亡风险存在较大差异。高级别上皮内瘤变患者的食管癌发病和死亡风险均较高，应及早进行治疗并定期监测。对于低级别上皮内瘤变患者，食管癌发病率随着随访时间延长不断升高，死亡率在随访3年后缓慢上升，随访5年后加速上升。见图1。

表3不同基线病理诊断的危险因素分布[n(%)]

表4不同基线病理诊断的食管癌累积发病和死亡风险

3、讨论

本研究基于食管癌高发区大规模人群筛查队列，从筛查依从性、基线检出率、危险因素、进展风险等多个角度分析食管癌筛查现状。研究发现高年龄组人群(50～和60～69岁)依从性和检出率均高于低年龄组。男性、高龄和吸烟等是食管癌和癌前病变共同的危险因素。食管癌进展风险与基线病理诊断结果密切相关，随着病理诊断级别的提高，累积发病率和死亡率迅速增加。

图1不同基线病理诊断的食管癌发病和死亡风险

目前我国高发区开展的内镜筛查主要针对40～69岁常驻居民。随着经济和卫生条件改善以及防控工作的开展，我国食管癌发病率和死亡率均呈现下降趋势。2000-2016年，食管鳞癌发病率和死亡率年均下降4.2%和4.4%,且低年龄组下降幅度更高，其中，40～岁组食管癌发病率和死亡率年均下降7.9%和7.0%,而50～和60～69岁组食管癌发病率和死亡率年均下降4.0%～5.0%[2]。既往研究对起始年龄的探讨结果不一，基于卫生经济学的分析显示，40岁开始每1～3年进行1次筛查具有最佳的成本效果[8,9,10],但基于队列研究的数据提示低年龄组的筛查效果不佳，建议从50岁开始筛查[11,12,13]。本研究通过比较不同年龄组的筛查依从性和检出率，发现高年龄组(50～69岁)具有较好的依从性，且检出率较高，具有较好的成本效果。而低年龄组(40～岁)占筛查人数的40%,但检出率较低，需要筛查920人才能发现1例食管癌。因此，面对发病率和死亡率的降低，应当适当提高筛查的起始年龄，一方面可以提高筛查效率，节约医疗资源，另一方面也可以减少低年龄组的过度筛查。

既往研究报告了一系列食管癌的危险因素，包括高龄、男性、肿瘤家族史以吸烟、饮酒、不良饮食习惯等[14,15,16],归因分析显示48.5%的食管癌可以归因于不良生活方式[17]。本研究同时比较了食管癌及不同级别癌前病变的危险因素，结果发现与正常人群相比，癌前病变患者中高龄、男性、肿瘤家族史和吸烟的比例均较高，而癌症患者中高龄、男性、吸烟和饮酒的比例较高。Liu等[18]基于队列研究的数据显示，吸烟、饮酒等并不一定是高发区人群的主要危险因素，不良饮食习惯如进食过快、吃隔夜菜等的影响更大。BMI与食管癌及癌前病变的关系尚无定论，Wang等[19]基于队列人群的长期随访提出高BMI可能是食管癌患病的保护因素。本研究同样发现，食管癌及癌前病变患者中BMI≥24 kg/m2的比例更低，这可能与患者的营养状态有关。筛查方案可以结合个体的危险因素进行优化，对于具有一个或多个危险因素的个体，应及时进行筛查，并加强筛查后的监测。

癌前病变的进展风险与诊断级别密切相关。Li等[20]对1 183例中、低度食管异型增生的患者进行随访发现，在6.95年的中位随访时间内，7.44%的患者发生了进展，进展的中位间隔为2.39年。Wei等[13]对2 433例轻度异型增生和555例中轻度异型增生患者进行了8.5年的中位随访，食管癌累积发病率分别为1.4%和4.5%。本研究中位随访时间为12.15年，食管低级别上皮内瘤变(包括轻度异型增生和中度异型增生)累积发病率为4.92%,与既往研究相似。食管癌死亡风险也随着基线诊断级别的提高而增加。Wei等[13]对基线筛查确诊的97例重度异型增生和原位癌的随访显示，食管癌累积死亡率为4.22%,而本研究高级别上皮内瘤变死亡率为11.98%,可能因为本研究的随访时间更长，积累了更多的死亡病例。除了基线诊断和危险因素，食管癌的死亡风险也与治疗情况有关，只有在诊断后进行及时治疗，才能有效降低食管癌的死亡率。累积发病率结果显示，对于高级别上皮内瘤变，1年内的发病率迅速升高，这与筛查方案推荐的治疗措施有关。根据筛查结果，通常建议高级别上皮内瘤变患者进行内镜下治疗，而这些患者在治疗时通过进一步的病理检查可能会确诊食管癌，这就导致筛查后食管癌的发病出现一个小高峰。这也提示对于高级别上皮内瘤变，可能存在部分漏诊，应尽快根据方案进行治疗。而对于低级别上皮内瘤变，其累积死亡率在0～3年缓慢上升，3年后逐渐上升，5年后上升速度加快，提示内镜监测间隔可以在3～5年。

本研究依托大规模筛查队列，通过基线筛查依从性、检出率、危险因素以及长期随访的累积发病率和死亡率等多个指标，探讨现行食管癌筛查面临的起始年龄、筛查间隔等问题，为了解食管癌筛查现状、优化筛查方案提供了大样本的真实世界数据支持。同时，本研究也存在一些局限性。本研究主要针对高发区人群筛查，对于低发区，仍需要根据疾病负担和危险因素制定不同的筛查策略。此外，本研究依托问卷调查可能存在一定的信息偏倚，而基于肿瘤登记和死因监测的随访也可能存在一定比例的遗漏，未来仍需结合主动随访的结果对结局进行补充。

我国的高发区食管癌人群筛查面临各种挑战。本研究基于多中心大样本人群队列数据，比较了不同年龄组的筛查负担、依从性和检出率，探讨了不同级别病理诊断的危险因素和进展风险。研究结果为推迟筛查起始年龄、确定不同级别癌前病变的治疗和监测方案、根据危险因素制定个体化筛查策略提供了来自真实世界的重要依据。

参考文献:

[7]王贵齐,魏文强.上消化道癌筛查及早诊早治技术方案(2020年试行版)[M].北京:人民卫生出版社,2020:64-68.

文章来源:陈茹,李琰琰,郝长青等.基于大规模筛查队列的食管癌及癌前病变真实世界研究[J].中华肿瘤防治杂志,2023,30(23):1401-1406.