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GINS1基因在恶性肿瘤中的研究进展

2024-05-31 257 上传者：管理员

摘要：GINS1基因是GINS复合体的一个重要成员，发挥着许多重要的生物学功能，包括调控多功能蛋白、生长因子信号、受体分子等，参与DNA复制和细胞周期进展的启动。GINS1基因在大多数人体肿瘤中呈现异常表达，通过不同的分子机制及信号转导通路影响肿瘤进展和预后。近年来，GINS1基因作为恶性肿瘤潜在的治疗和预后生物标志物被广泛研究。本文就GINS1基因在恶性肿瘤中的研究进展进行综述，旨在为GINS1基因在恶性肿瘤靶向治疗中的应用提供理论依据。

关键词：
DNA复制
GINS1基因
增殖及凋亡
恶性肿瘤
靶向治疗
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GINS1基因是GINS(Go-Ichi-Ni-San )复合体家族的重要成员之一，位于人染色体20p11.21上[1]。GINS1基因在多种肿瘤中高表达，并与肿瘤细胞的DNA复制、DNA损伤、细胞周期、增殖及凋亡等密切相关。GINS1基因在大多数人体肿瘤中呈现异常表达，通过不同的分子机制及信号转导通路影响肿瘤进展和预后。近年来，GINS1基因作为恶性肿瘤潜在的治疗和预后生物标志物被广泛研究。本文就GINS1基因在恶性肿瘤中的研究进展进行综述，旨在为GINS1基因在恶性肿瘤靶向治疗中的应用提供理论依据。

1、GINS1基因结构及其功能特点

1.1 GINS1基因及GINS复合体

GINS1基因又称PSF1,是一个由196个氨基酸组成的蛋白，其编码基因位于染色体20p11.21上，是GINS复合体中的一个成员。GINS1基因主要结构域由α-螺旋组成，而其所有C端都是无序的。GINS1基因在N端具有A结构域，在C端具有B结构域，B结构域对蛋白水解酶敏感，表明它可以通过灵活的接头连接到复合物的核心[1]。GINS复合体是一种环状核酸复制因子，最早在酵母菌中发现，是一种由GINS1、GINS2、GINS3和GINS4组成的四聚体蛋白复合体[2,3]。真核生物解旋酶由Mcm2-7马达环、DNA、Cdc45和GINS四聚体组成，简称CMG(Cdc45-MCM-GINS)复合体，最早在果蝇中发现，后被证实在人类DNA复制中也有解旋酶的活性[4,5]。GINS亚基是维持MCM-Cdc45相互作用的稳定性所必需的结构，起一种“桥梁”作用，通过维持复制叉的稳定性和介导许多复制因子的相互作用，从而启动和维持真核染色体复制[6]。GINS包含3种相同的晶体结构，其4个亚基通过疏水相互作用紧密连接，这些亚基共享相同的折叠，由两个结构域组成：富含α-螺旋的A结构域和富含小β的B结构域。在真核生物中，这4个亚基高度保守[7]。

1.2 GINS1基因的功能特点

Ueno等[8]研究发现，GINS1蛋白表达水平和GINS1启动子活性与干细胞或祖细胞中的细胞生长相关，未增殖的细胞几乎不表达GINS1蛋白，并且GINS1启动子活性在G0/G1期沉默，证实GINS1基因参与细胞的增殖。Nagahama等[9]通过体外细胞培养沉默GINS1基因，发现在没有GINS1基因的情况下，纺锤体检查点信号被激活，有丝分裂停止被沉淀，GINS1基因的缺失导致G1、S和G2-M期细胞比例增加，表明该分子不仅对S期重要，而且对G2-M期的进展也很重要；同时还发现内源性GINS1基因表达增强绿色荧光蛋白(enhanced green fluorescent protein, EGFP),含有较多EGFP的细胞比不含有或含有少量EGFP的细胞迁移性更强，表明GINS1基因与肿瘤的转移有关[10]。

2、GINS1基因与肿瘤之间的关系

2.1 GINS1基因与乳腺癌

当前乳腺癌已成为全世界发病率最高的恶性肿瘤，成为全球第一大癌症，严重威胁女性健康[11]。Fu等[12]通过对生物信息学数据的挖掘，发现包括GINS1基因在内的19个基因在乳腺癌中高表达。Toda等[13]通过收集乳腺癌标本及正常乳腺上皮标本进行免疫染色，发现在乳腺癌细胞中GINS1基因受miR-101-5p直接调控，且miR-101-5p的表达与GINS1基因呈负相关。该研究通过Western blot和实时荧光定量PCR法(real-time quantitative PCR,qRT-PCR)分析还发现，乳腺癌细胞中GINS1 mRNA和GINS1蛋白的表达均增高，沉默GINS1基因能使细胞复制在G0/G1期停留，阻断乳腺癌细胞的恶性表型，如细胞增殖、迁移和侵袭能力。肿瘤微环境是指肿瘤细胞的周围微环境，包括肿瘤周围的基质细胞、免疫细胞、各种信号分子[14]。有研究发现，免疫细胞浸润是肿瘤微环境的重要组成部分之一，在恶性肿瘤发生发展中扮演重要角色，并影响恶性肿瘤患者的临床预后[15,16]。Li等[17]通过TIMER数据库进行免疫浸润分析发现，乳腺癌中GINS1基因的表达水平与肿瘤纯度、B细胞、CD8+ T细胞、树突状细胞水平呈正相关。还有研究发现，敲除GINS1基因的表达，可以通过延缓DNA复制来降低乳腺癌细胞系的生长速度，但不影响正常人类乳腺上皮细胞的增殖，认为GINS1基因的下调抑制了乳腺癌细胞的非锚定依赖性生长[18]。

2.2 GINS1基因与胰腺癌

Bu等[19]使用STRING数据库对基因进行功能富集分析发现，胰腺癌组织中GINS1 mRNA的转录和相应GINS1蛋白的表达上调，敲低GINS1基因能抑制胰腺癌细胞的增殖，说明其与胰腺癌细胞的增殖密不可分。该研究还发现GINS1基因的表达与胰腺癌分级呈正相关，表达越高提示分级越高。GINS1基因的过表达还与胰腺癌患者的总生存期和无复发生存期较差相关，说明GINS1基因与胰腺癌的预后密切相关。

2.3 GINS1基因与结直肠癌

Bu等[20]通过基因表达综合数据库进行分析发现，GINS1基因在结直肠癌细胞中呈高表达，研究人员将76例结直肠癌手术标本进行免疫组化、qRT-PCR和Western blot检测，发现GINS1基因在结直肠癌中的表达高于配对的正常组织，敲除GINS1基因可减少细胞的增殖，表明GINS1基因能够促进结直肠癌细胞的侵袭和迁移，从而促进结直肠癌的进展。有研究通过体内试验发现，GINS1基因上调促进了结直肠癌细胞的肝脏转移，提示GINS1基因在结直肠癌发病机制中的作用可能与CMG复合体的成员有关[20]。

2.4 GINS1基因与胶质瘤

Yang等[21]通过TCGA数据库发现GINS1基因在胶质瘤中的表达增加，通过对收集的80例人类胶质瘤组织和邻近的非癌组织进行检测，发现GINS1基因在胶质瘤中呈高表达，且与肿瘤临床分期呈正相关。研究者利用组织微阵列和免疫组化技术分析胶质瘤组织与正常脑组织样本间的GINS1蛋白水平，发现GINS1蛋白的免疫组化检查染色强度与肿瘤临床分期呈正相关；同时沉默GINS1基因胶质瘤细胞株，发现可以抑制胶质细胞瘤的增殖、迁移和侵袭，促使胶质瘤细胞凋亡，其中侵袭相关机制可能与沉默胶质瘤细胞中GINS1基因引起基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)下降有关。随后通过检测细胞Bax、Bcl-1、Bcl-2的表达量，发现其凋亡机制可能与上调Bax表达及下调Bcl-2表达相关。研究人员发现GINS1基因沉默对正常胶质细胞的增殖、迁移、侵袭和凋亡没有影响，认为GINS1基因通过泛素特异性蛋白酶15介导的TOP2A去泛素化促进胶质瘤细胞增殖和迁移。Ki-67是一种细胞核蛋白，在细胞有丝分裂周期中均表达，而在G0期不表达，主要用于评估肿瘤增殖能力，是极为重要的预测指标[22],目前被广泛应用于各种恶性肿瘤生物学行为的研究中。Kimura等[23]通过体外研究发现，GINS1基因与HIF-1α和NANOG的核积累呈负相关，沉默GINS1基因使细胞中Ki67表达下调，认为GINS1基因表达是诱导肿瘤细胞表型从静止向增殖转变的关键。

2.5 GINS1基因与肝细胞肝癌

周国俊等[24]在基因表达综合数据库中筛选并下载肝癌组织及癌旁组织基因芯片，发现9个包括GINS1基因在内的基因在肝癌组织中呈高表达.这些高表达基因参与细胞核分裂、细胞周期中的有丝分裂、纺锤体组装、DNA构象改变。Lian等[25]通过分析多个数据库发现，与正常肝组织相比，肝细胞癌中所有GINS亚基的mRNA表达均显著上调，单个GINS亚单位的表达增高预示着较差的总生存期，而且男性患者GINS亚基表达水平与其预后相关性比女性更加显著。此外，所有GINS亚基的共同过表达与较高的风险比显著相关，表明GINS复合物中的各亚基可能共同促进肝细胞癌进展。GINS亚基在肝细胞癌中可能受到相同转录因子的密切调控，如C/EBPα、Oct-1、Sp1和USF,但具体机制仍需进一步研究。Li等[26]发现GINS1基因能促进肝癌肿瘤细胞的干细胞活性，沉默GINS1基因可诱导G1/S细胞周期阻滞，抑制细胞在体外和体内的增殖；此外，肝细胞癌细胞对索拉菲尼的耐药性至少部分是由GINS1基因诱导的癌症干细胞介导。

2.6 GINS1基因与其他恶性肿瘤

有研究在小细胞肺癌中发现MALAT1-FOXP3-GINS1的一个新的调控轴，并证明MALAT1可影响GINS1基因的转录并驱动非小细胞肺癌的增殖[27]。GINS1基因在肺癌中过表达，沉默GINS1基因将影响肺癌细胞的增殖和细胞周期停滞[28]。Tahara等[29]通过免疫组化检测120例前列腺癌针样活检样本中GINS1基因的表达，探讨其与临床病理特征及预后之间的关系，发现GINS1基因的表达水平越高，则前列腺癌患者的肿瘤分级就越高，临床分期就越晚；同时，GINS1基因的表达水平与前列腺癌患者总生存期和无进展生存期呈显著负相关。

3、小结与展望

恶性肿瘤作为一种复杂的疾病，与多因素、多基因、多环节的调控异常有着紧密的关系，细胞周期调控异常是肿瘤恶性增殖的关键环节。DNA复制过程涉及许多蛋白质，需要以协调的方式将这些蛋白质加载到染色质上或从染色质上取下来，以确保其正常功能，并最终保持基因组的高保真性和结构完整性。因此，DNA的异常复制会影响细胞周期和细胞增殖，导致癌症或其他促进癌症发生的疾病[30,31]。

GINS1基因是GINS家族的成员之一，在建立DNA复制叉和染色体复制中起着重要作用，参与DNA复制的起始和延伸两个步骤，与细胞周期、增殖和分化有着密不可分的关系。GINS1基因不仅帮助DNA复制，而且有助于细胞分裂从中期到后期的转变以及染色体分离。GINS1基因作为进化高度保守的DNA复制因子，与多种肿瘤的发生发展、化疗耐药及不良预后密切相关，但其作用机制尚不明确，且缺乏大量临床数据支持，能否应用于临床肿瘤治疗尚不可知。随着对GINS1基因在肿瘤中的作用机制进行深入研究，开发GINS1基因的生物标志物以及靶向药物，有望为恶性肿瘤早期诊断、早期治疗以及预后评估等提供可靠的依据。

参考文献:

[15]林家俞,秦洁洁,蒋玲曦.肿瘤微环境中免疫细胞的代谢研究进展[J].上海交通大学学报:医学版,2022,42(8):1122-1130.

[16]鲁杨,赵天铭,池哲勖,等.肿瘤微环境中的免疫细胞代谢调控[J].药学进展,2022,46(8):577-587.

[24]周国俊,应伟,李文菠,等.基于生物信息学研究肝癌发生相关基因及其功能[J].中华肝脏外科手术学电子杂志,2020,9(5):488-492.

基金资助:云南省科技厅重点项目(202301AY070001-019);曲靖市第一人民医院院级课题(2021YJKTY14);

文章来源:刘振华,李月宏,蔡艳,等.GINS1基因在恶性肿瘤中的研究进展[J].现代临床医学,2024,50(03):227-229+237.