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卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期肝癌的临床效果与安全性

2024-09-10 165 上传者：管理员

摘要：目的观察卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期肝癌的临床效果与安全性。方法回顾性选取2021年3月—2024年3月山西白求恩医院接诊的无法手术治疗的晚期肝癌患者70例，按照治疗方案不同分为观察组和对照组，各35例。观察组予卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗，对照组予仑伐替尼治疗，2组均接受2个周期的治疗。比较2组近期疗效，治疗前后肝功能指标[天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBil）]、肿瘤标志物[癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原199（CA199）]、生活质量评分[卡氏功能状态（KPS）评分],不良反应。结果观察组客观缓解率为77.14%,高于对照组的51.43%（χ2=5.040,P=0.025）。治疗2个周期后，观察组AST、ALT水平低于治疗前及同期对照组（P<0.01）;2组TBil水平低于治疗前，且观察组低于对照组（P<0.05或P<0.01）;对照组AST、ALT水平与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05）;2组CEA、AFP、CA199水平低于治疗前，且观察组低于对照组（P<0.01）;观察组KPS评分高于治疗前及同期对照组（P<0.01）;对照组KPS评分与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05）。观察组与对照组不良反应总发生率比较差异无统计学意义（14.29%vs. 8.57%,χ2=0.565,P=0.452）。结论卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期肝癌效果较好，可提升近期疗效，改善肝功能，降低肿瘤标志物水平，提升患者生存质量，且具有较高安全性。

关键词：
仑伐替尼
卡瑞利珠单抗
晚期
肝癌
近期疗效
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肝癌是发病率居于前列的恶性肿瘤，且由于确诊时间往往较晚，多数患者难以取得良好预后[1]。肝癌与遗传、病毒性肝炎、饮酒等因素密切相关，而我国病毒性肝炎高发，且长期饮酒人群规模较大，因此肝癌在我国有较高发病率[2]。由于早期肝癌缺乏特异性症状，多数患者确诊时已失去最佳手术治疗时期，临床对该类患者通常以化疗、靶向治疗、免疫治疗为主[3]。仑伐替尼是一种新型靶向药物，主要靶点有VEGFR1-3、FGFR1- 4、PDGFR、KIT和RET等[4]。仑伐替尼主要作用机制是通过阻断VEGFR1-3信号通路，进而抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤效果。研究表明，仑伐替尼可通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)通路调节免疫环境，一定程度发挥免疫治疗作用，因而认为仑伐替尼有靶免双重特性。目前仑伐替尼主要应用于晚期肾癌、肝癌治疗中，可抗肿瘤和延长生存时间，但疗效不理想。卡瑞利珠单抗为免疫检查抑制剂(PD-1抑制剂),广泛应用于肺癌、肝癌等治疗中[5]。本研究观察卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期肝癌的临床效果与安全性，报道如下。

1、资料与方法

1.1 临床资料

回顾性选取2021年3月—2024年3月山西白求恩医院接诊的无法手术治疗的晚期肝癌患者70例，按照治疗方案不同分为观察组和对照组，各35例。观察组男23例，女12例；年龄45～71(57.90±8.24)岁；肝硬化21例，非肝硬化14例；体质指数(BMI)17～24(22.09±1.25)kg/m2;远端转移6例，未远端转移29例；Child-Pugh分级：A级5例，B级22例，C级8例。对照组男21例，女14例；年龄46～73(58.83±8.16)岁；肝硬化20例，非肝硬化15例；BMI 17～25(22.16±1.26)kg/m2;远端转移5例，未远端转移30例；Child-Pugh分级：A级6例，B级20例，C级9例。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究得到医学伦理委员会审核通过。

1.2 选择标准

纳入标准：(1)符合原发性肝癌的诊断标准，经影像学、病理组织学确诊；(2)处于晚期；(3)无其他严重躯体疾病；(4)无严重精神类疾病。排除标准：(1)采用非研究中治疗方案者；(2)伴严重感染性疾病者；(3)中途放弃治疗、未能配合随访调查者；(4)存在脏器功能障碍者。

1.3 治疗方法

对照组予甲磺酸仑伐替尼胶囊(日本Eisai Co.,Ltd.生产)口服治疗，体质量≥60 kg剂量为12 mg, 体质量<60 kg剂量为8 mg, 每天1次，以21 d为1个治疗周期。观察组予卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗：每个治疗周期的第1天予注射用卡瑞利珠单抗(苏州盛迪亚生物医药有限公司生产)200 mg静脉滴注，后口服仑伐替尼，用法用量同对照组。2组均接受2个周期的治疗。

1.4 观察指标与方法

(1)肝功能指标：治疗前、治疗2个周期后抽取患者晨起静脉血3 ml, 以3 000 r/min离心10 min, 取上层血清，使用贝克曼库尔特AU5800检测天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBil)水平；(2)肿瘤标志物：治疗前、治疗2个周期后抽取患者晨起空腹血3 ml, 检测癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原199(CA199)水平，试剂盒购自北京百奥莱博科技有限公司；(3)生存质量：治疗前、治疗2个周期后采用卡氏功能状态(KPS)评分评价生存质量，总分100分，分值与生存质量呈正相关；(4)不良反应：统计美国国家癌症研究所不良反应评价标准(CTCAE)5.0中Ⅲ～Ⅳ级消化系统反应、神经系统反应、皮肤反应[6]。

1.5 近期疗效评定标准

治疗2个周期后开展疗效评估，具体标准参考实体瘤疗效判定标准制定(RECIST 1.1)的相关判断标准[7]。客观缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

1.6 统计学方法

选择SPSS 24.0软件对数据进行统计分析。计量资料以

表示，组间比较采用t检验；计数资料以频数/百分率(%)表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1 近期疗效比较

观察组客观缓解率为77.14%,高于对照组的51.43%(χ2=5.040,P=0.025),见表1。

表1对照组与观察组近期疗效比较

2.2 肝功能指标比较

治疗前，2组AST、ALT、TBil水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗2个周期后，观察组AST、ALT水平低于治疗前及同期对照组(P<0.01);2组TBil水平低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05或P<0.01);对照组AST、ALT水平与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2对照组与观察组治疗前后肝功能指标比较

2.3 肿瘤标志物比较

治疗前，2组CEA、AFP、CA199水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗2个周期后，2组CEA、AFP、CA199水平低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.01),见表3。

表3对照组与观察组治疗前后肿瘤标志物比较

2.4 KPS评分比较

治疗前，2组KPS评分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗2个周期后，观察组KPS评分高于治疗前与同期对照组(P<0.01),对照组KPS评分与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4对照组与观察组治疗前后KPS评分比较

2.5 不良反应比较

观察组与对照组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(14.29%vs. 8.57%,χ2=0.565,P=0.452),见表5。

表5对照组与观察组不良反应比较

3、讨论

肝癌早期大多无特异性表现或与原发性肝病(如病毒性肝炎、酒精肝、肝硬化等)症状重合，导致大部分患者就诊时已失去手术治疗机会[8]。肝癌是一种发病率、病死率均高的恶性肿瘤，预后极差。流行病学调查显示，我国每年死于肝癌的患者约为30万人，在全球占比接近50%[9]。临床治疗晚期肝癌的原则是减轻患者痛苦，延长生存时间，通常可采用化疗、免疫、靶向治疗。

仑伐替尼是晚期肝癌的一线治疗药物，其在抑制肿瘤增殖，延长患者生存时间方面得到广泛认可。相关报道显示，使用仑伐替尼治疗平均可延长13个月的生存时间，少部分患者生存时间>24个月[10]。然而仑伐替尼效果难以令患者满意，仍需要探索新的治疗方案和方向。卡瑞利珠单抗是我国自主研发的PD-1抑制剂，可选择性与PD-1受体结合，进而达到抑制与PD-1/PDL1相互作用的效果，阻断PD-1通路介导的免疫反应，发挥抑制肿瘤效果[11]。卡瑞利珠单抗于2020年被国家药品监督管理局批准应用于肝癌的治疗中，也是首个获批的肝癌PD-1抑制剂[12]。本研究采用卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期肝癌，结果显示，观察组客观缓解率显著高于对照组，提示卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼在抑制肿瘤方面有更理想的效果。原因在于，相较于单纯仑伐替尼治疗，与卡瑞利珠单抗联合阻断PD-1通路介导的免疫反应机制，进一步提升抗肿瘤效果。观察组治疗2个周期后AST、ALT、TBil水平低于对照组。说明卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗能显著改善患者肝功能。本研究中，2组治疗2个周期后，CEA、AFP、CA199水平均低于治疗前，且观察组更低。进一步说明卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼抗肿瘤效果更佳。本研究还显示，联合卡瑞利珠单抗治疗后，观察组KPS评分更高，且2组不良反应总发生率无明显差异。提示联合方案可提高患者生存质量，具有较高安全性。

综上所述，卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期肝癌效果较好，可提升抗肿瘤近期疗效，改善肝功能，降低肿瘤标志物水平，提升患者生存质量，且具有较高安全性。

参考文献:

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