首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 肿瘤科论文 > 肿瘤用药论文 > 静脉血栓栓塞症合并肿瘤患者应用直接口服抗凝药的有效性与安全性的Meta分析

静脉血栓栓塞症合并肿瘤患者应用直接口服抗凝药的有效性与安全性的Meta分析

2020-07-11 1144 上传者：管理员

摘要：目的系统评价直接口服抗凝药(DOAC)在静脉血栓栓塞症(VTE)合并肿瘤患者中应用的有效性与安全性。方法构建检索策略,检索The Cochrane Library、PubMed、Embase、CNKI、万方数据库和中国生物医学文献数据库(CBM)。按纳入与排除标准筛选文献、提取资料并评价纳入研究的方法学质量后,采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结果 7项随机对照试验被纳入分析,包括5 498例患者(试验组3 115例,对照组2 383例)。试验组药物包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和达比加群,对照组方案为肠外抗凝剂桥接维生素K拮抗剂(VKA)或肠外抗凝剂单独应用。3项随机对照试验(RCTs)显示DOAC组在VTE复发率上显著低于VKA组[NNT=36, OR=0.59, 95%CI:0.40～0.86,P=0.006],2项RCTs显示DOAC组在VTE复发率上显著低于肠外抗凝剂组[NNT=26, OR=0.61, 95%CI:0.42～0.89,P=0.01]。5项RCTs显示DOCA组在主要出血事件发生率上与VKA组差异无统计学意义[NNT=71, OR=0.68, 95%CI:0.45～1.04,P=0.07],2项RCTs显示DOAC组在主要出血事件发生率上显著高于肠外抗凝剂组[NNT=36, OR=1.80, 95%CI:1.11～2.92,P=0.02]。结论根据现有证据,在VTE合并肿瘤的患者中,DOAC防止VTE复发的效果最优;安全性方面与VKA差异不明显,但劣于肠外抗凝剂。

关键词：
Meta分析
直接口服抗凝药
肿瘤
肿瘤用药
随机对照试验
静脉血栓栓塞症
加入收藏

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)是遗传性和获得性等多种危险因素共同作用的全身性疾病,包括深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)。VTE是肿瘤患者的主要并发症之一,研究[1]显示恶性肿瘤患者VTE风险是非肿瘤患者的4～6倍。肿瘤的病理生理学以及相关治疗措施如化疗药物、外科操作等均是增加VTE发生风险的危险因素[2]。

既往针对合并肿瘤的VTE患者的抗凝治疗,通常抗凝药物有普通肝素(unfractionated heparin,UFH)、低分子肝素(low molecular heparin,LWMH)及维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist,VKA)。近年来,直接口服抗凝药(direct oral anticoagulants,DOAC)因其具有口服给药便捷、半衰期短等优点,故在VTE中的应用逐渐受到临床的青睐。本研究采用Meta分析的方法,基于随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)的相关结果,对DOAC和传统抗凝药物在VTE合并肿瘤患者中应用的有效性与安全性进行综合比较,以期为临床决策提供循证医学证据。

1、资料与方法

1.1文献纳排标准及结局指标

1.1.1纳入标准

①研究类型为RCT;②研究对象为年龄≥18岁并被明确诊断为VTE的患者,且在研究前或研究中被确诊患有肿瘤;③试验组患者使用DOAC,对照组患者使用包括UFH、LMWH或磺达肝癸钠在内的肠外抗凝剂桥接VKA或肠外抗凝剂单独应用;④语种为英文或中文;⑤样本量≥30例;⑥用药周期≥3个月。

1.1.2排除标准

①重复发表;②同一个队列研究中仅纳入最新研究结果的文章;③无法提取、转换或获取数据的论文。

1.1.3结局指标

有效性结局为VTE复发,安全性结局为主要出血事件。

1.2文献检索策略

电子检索The Cochrane Libra-ry、PubMed、Embase、CNKI、万方数据库和中国生物医学文献数据库(CBM),检索时限均为建库至2018年11月。已完成临床试验但未发表的文章结果通过Clinical Trials.gov进行检索。以rivaroxaban; Xarelto; dabigatran; Pradaxa; apixaban; Eliquis; Amplify;edoxaban; Lixiana; Savaysa; DOAC; NOAC; acting oral anticoagulant; non-vitamin K antagonist oral anticoagulant; direct oral anticoagulants; new oral anticoagulant; novel oral anticoagulant;randomized controlled trial; trials, randomized clinical; clinical trial, randomized; controlled clinical trials, randomized; venous thrombus embolism; VTE; deep vein thrombosis; DVT; pulmonary embolism; PE; pulmonary thromboembolism; PTE; cancer; tumor; neoplasm等不同表述方法作为主题词、自由词,运用逻辑运算制定检索式进行检索。

1.3文献筛选与资料提取

由2名研究者独立完成文献筛选,排除明显不符合纳入标准的研究后,进一步阅读摘要、全文,确定是否符合纳入标准。提取纳入文献的资料并交叉核对。如遇分歧,与第3位研究者商议并达成共识。提取的资料包括:①RCT的基本信息、试验组和对照组患者的基线情况;②干预措施、结局指标、失访情况与处理。如果临床试验文献的资料不全,尽可能与原作者联系获取。

1.4方法学质量评价

采用Cochrane系统评价手册5.1.0版[3]推荐的随机对照试验质量评价标准进行方法学质量评价:①随机分配方法;②是否实施分配隐藏;③对研究对象、治疗方案实施者和研究结果测量者是否采用盲法;④数据是否完整;⑤是否存在选择性报告结果;⑥是否存在其他偏倚,包括试验早停、基线不平衡等。采用“是”(低偏倚风险)“否”(高偏倚风险)或“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)。由2名评价者独立进行方法学质量评价,若有分歧听取第三方意见并达成一致。当纳入分析的研究超过8项,绘制漏斗图分析是否存在发表偏倚。

1.5统计学处理

使用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.3软件进行Meta分析。计量资料采用均数差(mean difference, MD)及其95%CI表示,计数资料采用相对危险度OR及其95%CI表示。对各研究进行异质性检验,若不存在异质性或异质性较小(I2≤50%,P>0.10),采用固定效应模型计算合并效应量;反之,若异质性较大(I2>50%, P≤0.10),分析异质性产生的来源和原因,若仅有统计学异质性时,采用随机效应模型合并效应量,否则仅行描述性分析。采用剪补法进行敏感性分析,漏斗图法和Egger’s检验是否存在发表偏倚。

2、结果

2.1文献检索结果和纳入研究的基线特征

初筛获得相关文献3 137篇,剔除重复文献后得到1 880篇,通过阅读题目和摘要后剩余46篇,仔细阅读全文后最终7篇RCTs [4,5,6,7,8,9,10]纳入本研究。7项RCTs共涉及患者5 498例(试验组3 115例,对照组2 383例)。试验组药物包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和达比加群;对照组方案包括肠外抗凝剂(包括UFH、LMWH和磺达肝癸钠)或肠外抗凝剂桥接VKA。研究周期为3～12个月。纳入分析的基本特征见表1。

表1纳入试验的基本信息

2.2文献质量

对文献质量进行评价的结果(图1)显示,有4项RCTs[4,5,9,10]的实施偏倚呈高风险,2项RCTs[5,7]的报道偏倚呈高风险,2项RCTs的选择偏倚[4,5]和1项[7]失访偏倚呈高风险。

图1纳入试验的质量评价

2.3有效性结局

纳入7项RCTs中5项的主要结局为VTE复发。对照组的长期用药方面,5项为VKA,2项为肠外抗凝剂。根据不同对照药物的有效性结局进行Meta分析。异质性检验结果均显示各研究间不存在异质性(VKA对照组:I2=0%,P=0.40;肠外抗凝剂对照组:I2=0%,P=0.34),采用固定效应模型计算合并效应量。3项RCTs显示DOAC组在VTE复发率上显著低于VKA组[NNT=36, OR=0.59,95%CI:0.40～0.86,P=0.006],2项RCTs显示DOAC组在VTE复发率上显著低于肠外抗凝剂组[NNT=26, OR=0.61, 95%CI:0.42～0.89, P=0.01]。见图2、3。

图2 DOAC vs VKA结局:VTE复发的Meta分析

图3 DOAC vs肠外抗凝剂结局:VTE复发的Meta分析

2.4安全性结局

纳入7项RCTs的主要安全性结局为主要出血事件。根据不同对照组药物对主要出血事件进行Meta分析。异质性检验结果均显示各研究间不存在异质性(VKA对照组:I2=21%,P=0.28;肠外抗凝剂对照组:I2=0%,P=0.92),采用固定效应模型进行Meta分析。5项RCTs显示DOCA组在主要出血事件发生率上与VKA组无显著性差异[NNT=71, OR=0.68, 95%CI:0.45～1.04, P=0.07],2项RCT显示DOAC组在主要出血事件发生率上显著高于肠外抗凝剂组[NNT=36, OR=1.80, 95%CI:1.11～2.92, P=0.02]。见图4、5。

图4 DOAC vs VKA结局:主要出血事件的Meta分析

图5 DOAC vs肠外抗凝剂结局:主要出血事件的Meta分析

2.5敏感性分析

采取逐一剔除各项研究的方法进行敏感性分析的结果显示,剔除后与剔除前结果的差异无统计学意义(均P≥0.1),提示本Meta分析结果较为稳定可靠。

3、讨论

2016年美国胸科医师学会(American College of Chest Physicians,ACCP)发布的《静脉血栓栓塞症抗栓治疗指南》[11]推荐,对于合并肿瘤的下肢DVT或PTE患者,使用LMWH进行抗凝治疗优于VKA及DOAC。对该结论进行溯源,推荐意见综合了4篇发表于2014至2015年的Meta分析[12,13,14,15]的研究结果。4篇Meta分析均指出,在肿瘤患者中DOAC抗凝治疗后VTE复发率低于VKA,但无证据对DOAC与LMWH进行直接比较。本研究不仅含括了以上4篇Meta分析中肿瘤相关的RCT,还纳入了3篇2016年至今发表的最新研究。其中2篇2018年的RCT[9,10]对DOAC与LMWH进行了直接比较。结果显示,与长期应用VKA相比,在合并肿瘤的VTE患者中DOAC效果更佳,安全性无显著差异。而与长期应用肠外抗凝剂相比,DOAC的有效性更优,但出血风险明显升高。根据研究结果可知,与VKA相比,DOAC不失为合并肿瘤的VTE患者的一个更好的选择。同时,其还有半衰期短、便于方案调整的优势。但与肠外抗凝剂相比,DOAC的优势尚不显著。

本研究存在一定的局限性:①Meta分析的有效性结局的纳入研究数量较少且纳入研究的样本量小;②5项以华法林为对照组长期用药的研究的平均治疗窗内时间(time in therapeutic range,TTR)偏低,可能提示较低的华法林控制水平;③纳入研究较少,无法对不同DOAC进行亚组分析;④DOAC与LMWH进行直接对比的研究仅2篇,对照组LMWH均为达肝素钠,无针对其他LMWH的相关研究;⑤多数研究对象非亚洲人群。

综上所述,本Meta分析结果显示,根据现有证据在VTE合并肿瘤的患者中,DOAC防止VTE复发的效果最优;安全性方面,DOAC与VKA无显著性差异,但劣于肠外抗凝剂。同时,考虑到目前LMWH为合并肿瘤的VTE患者抗凝治疗的首选,建议开展更多的针对DOAC与不同品种LMWH比较的高质量、长期随访的针对亚洲人群的研究,以进一步探索DOAC在VTE合并肿瘤患者中抗凝治疗的有效性与安全性。

赵紫楠,张亚同,胡欣.直接口服抗凝药对静脉血栓栓塞症合并肿瘤患者的有效性与安全性的Meta分析[J].中国临床药学杂志,2020,29(03):201-205.