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抗肿瘤药物皮肤不良反应表现

2021-02-02 275 上传者：管理员

摘要：化疗患者常出现皮肤病变，但许多临床医师常常忽视，有时甚至造成广泛剥脱性皮炎等严重不良反应，严重降低患者生活质量，增加患者治疗风险。本文主要从不同药物角度和皮疹临床表现等方面对化疗药物在皮肤方面的不良反应作一系统综述。

关键词：
光过敏
化疗
恶性肿瘤
手足综合征
放射性皮炎
皮肤表现
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化疗患者中出现皮肤病变时，可能是治疗的不良反应，也可能是疾病恶化、感染、转移性肿瘤受累、副肿瘤现象、移植物抗宿主病或营养失调等。本文针对化疗药物皮肤的不良反应作系统阐述。

1、免疫介导的皮肤不良反应

几乎所有药物均可引起不良反应，但免疫介导的不多[1]。使用铂类药物（顺铂、卡铂和奥沙利铂）的皮肤不良反应多数为经典的Ⅰ型过敏反应。荨麻疹、瘙痒、血管性水肿和其他过敏反应症状通常在给药后1h内出现，亦会在暴露24h后发生。甲氨蝶呤引起的皮肤血管炎和利妥昔单抗的血清病样反应可能是Ⅲ型反应。局部氮芥接触的皮炎是典型的Ⅳ型超敏反应。史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死症和某些过敏性皮疹亦是免疫介导，具体机制不详。

2、皮肤色素改变等不良反应

烷化剂和抗肿瘤抗生素等引起皮肤、指甲和黏膜的色素变化较常见，可为局部或较分散，并可能影响皮肤、黏膜、头发和(或)指/趾甲[2]。色素变化通常可停药缓解，但也可持续存在。环磷酰胺所见的罕见牙龈边缘色素沉着通常是永久性的。氟尿嘧啶可以蛇纹状或暴露于阳光区域的色素沉着，引起甲床变黑，并引起舌和结膜的黏膜色素沉着。外用氟尿嘧啶可在治疗区诱发色素沉着。氟尿嘧啶衍生物替加氟可诱导界限清楚的棕褐色至黑色的黄斑色素沉着，出现在手掌、脚掌、指甲和龟头阴茎上。与氟尿嘧啶相关的色素沉着通常在治疗停止后数周至数月内消失。白消安可导致全身皮肤变黑或棕褐色，与艾迪生病的皮肤表现类似。白消安也可引起肾上腺功能不全，必要时需完善促肾上腺皮质激素鉴别。聚乙二醇多柔比星脂质体可在包括手掌和脚掌在内的躯干和四肢上引起黄斑色素沉着。羟基脲引起的色素沉着可影响面部、颈、下臂、手掌和指/趾甲；压力或创伤部位的色素沉着也可发生。顺铂也会有压力诱导的色素沉着。甲氨蝶呤很少会引起弥漫性褐色皮肤色素沉着。丙卡巴肼与广泛性黑色素沉着相关。异环磷酰胺、多西他赛、顺铂、羟基脲、博来霉素和柔红霉素等也可引起色素变，可能与炎性反应后色素沉着和出汗有关，而非药物本身的局部作用[3]。

2.1色素沉着

蛇纹色素沉着为输液部位静脉的色素变化，常见于氟尿嘧啶，而福莫司汀、长春新碱、长春瑞滨和多西他赛亦可诱发，在一些联合疗法如CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）中也有发现。博来霉素可见线性（鞭毛状）色素沉着，常伴广泛性瘙痒，可在发疹前出现瘙痒。紫杉醇、阿糖胞苷、氟尿嘧啶和伊达比星可能会引起网状色素沉着过度，主要位于躯干和下肢，瘙痒常为伴随症状[4]。

2.2丘疹

多种化疗药与轻度非特异丘疹有关，包括硼替佐米、来那度胺、克拉屈滨、氟达拉滨、吉西他滨、培美曲塞和阿糖胞苷[5]。病变可能是局部或大量红斑小丘疹，与任何感染或放疗均不相似。盘状丘疹以单形性红斑丘疹为特征，不建议激素预防，但培美曲塞可于治疗前1天开始连用3d地塞米松4mg(2次/d）预防[6,7]。

2.3固定药疹

固定药疹的特征是在暴露于药物后迅速形成孤立的红斑、斑块或大疱，少数可见多发性或弥散性病灶[8]。特性为早期界限清晰，圆形至椭圆形的红斑，接触药物后30min～8h内发病，每次接触后出现在同一位置，约50%出现在口腔或生殖器黏膜。数小时内水肿，形成斑块，斑块可能演变为大疱，最终演变为糜烂。如继续使用药物，病变会持续存在，但停药后数天至数周内可消退，炎性反应后色素沉着可能需要数月才能缓解。不建议其他特殊治疗，尽管早期局部使用激素可能有助于减少炎性反应后色素沉着[9]。

2.4弥漫性红斑和剥脱性皮炎

弥漫性红斑常与羟基脲、白消安和克拉屈滨有关，多为轻微且自限，不会脱落。剥脱性皮炎常与顺铂、甲氨蝶呤及膀胱内丝裂霉素等有关，有部分病例是免疫介导[3]。

2.5手足综合征

手足综合征（handfootsyndromes,HFS）包括肢端、掌跖、手掌和脚底红斑以及对称性刺痛，在远端指骨的脂肪垫上最明显，可出现水肿[10]。刺痛可能会跳过区域，延伸到四肢的背面，阴茎和阴囊的HFS少见。HFS在大剂量阿糖胞苷、聚乙二醇化脂质体多柔比星、卡培他滨、氟尿嘧啶和多靶点酪氨酸激酶抑制剂（索拉非尼、舒尼替尼和其他靶向血管生成的抑制剂）等治疗患者中有被报道，严重者可发展为表皮坏死和脱落。HFS是一种痛苦的疾病，会限制日常活动，例如走路或抓紧物体。多西紫杉醇可引起红斑和痛性红斑，类似于HFS，但病变为输液部位，不累及手掌或脚掌，常会随着脱屑而消退，5～6周后会留下色素沉着。卡培他滨相关的HFS可引起暂时性指纹丢失。HFS的病理非特异性，带坏死角质形成细胞的液泡界面皮炎最常见，伴有浅表皮肤水肿和血管周淋巴细胞浸润。治疗为减药或停药，局部用激素，伤口护理预防糜烂和溃疡感染，涂润肤剂，局部用角质溶解剂及镇痛药。HFS通常在中断致病因素后的2～4周内消退，皮肤愈合前通常浅层表皮脱落。尽管长期的HFS可能导致角化病，但通常无长期的后遗症。局部冰敷和口服糖皮质激素疗效研究尚少，局部尿素、乳酸、维生素B6和塞来昔布的疗效不一，未有定论[11]。

2.6光敏性反应

光敏性反应可分为光毒性、光过敏、光记忆（紫外线记忆性皮炎）及光增强[12]。光毒性反应为光照后几分钟到几小时内出现严重红斑，防晒区不发病。光过敏反应是Ⅳ型超敏反应，在曝光后24h后发生，未照射区亦可发病，常引起皮炎而不是红斑。光毒性反应类似于过度晒伤，在阳光照射的区域如脸部、上胸和手背部有红斑、水肿、疼痛和压痛，在严重时可出现水疱，炎性反应后色素沉着较常见。诊断依据是皮疹的分布和给药发病时间。如果有疑问，可采用光斑试验辅助诊断。治疗包括停止光毒性药物，≥2周使用防护服和防晒剂。优选含钛氧化物或氧化锌的物理防晒剂，因化学防晒剂，特别是氧苯酮，可诱发光敏性反应。使用冷敷和局部激素可能有效，严重者需全身激素治疗[13]。与光毒性反应相反，光过敏反应的特征是瘙痒而非灼烧，有丘疹、丘疱疹、红斑和(或)在阳光照射区域的色素沉着，常接触光24h后，非光暴露区域也可发病。对氟他胺和呋喃尿嘧啶的光敏反应通常是光过敏反应，通常在停药后4～8周内消失。光回忆现象，即紫外线记忆性皮炎，没有光照的情况下使用甲氨蝶呤或紫杉烷等，可以引发类似晒斑皮损，可持续数月至数年。高剂量甲氨蝶呤可引发光增强，暴露于紫外线后2～5d内给药会在阳光照射区域引起严重的红斑。亚叶酸抢救不能预防。与光毒性反应不同，用甲氨蝶呤再处理通常不会复发。紫杉烷类、吉西他滨、聚乙二醇化脂质体多柔比星和某些组合的细胞毒性方案具有类似的光增强现象。

2.7亚急性皮肤红斑狼疮和硬皮病样改变

亚急性皮肤红斑狼疮（subacutecutaneouslupuserythematosus,SCLE），由环状或多环光分布红斑，与紫杉烷类、氟尿嘧啶、卡培他滨、多柔比星、环磷酰胺和吉西他滨等相关[14]。尽管光毒性可能在启动或维持活动性SCLE中起作用，因为在SCLE表皮角质细胞上存在免疫球蛋白G和补体沉积，以及常存在抗Ro/SSA抗体阳性。发病机制还涉及自身免疫。博来霉素、吉西他滨和多西他赛可引起硬皮病样变化，包括水肿、紧绷以及躯干和四肢皮肤硬结，硬皮病的血清学检查为阴性，停药后症状缓解。

2.8放射性皮炎（radiationrecalldermatitis,RRD）和放射线增强

放疗同时应用放线菌类、蒽环类和类蒽环类等药物可引发痛性红斑、水疱、脱屑和溃疡，表皮发育不良、坏死角质细胞和炎性反应是特征性变化[15]。RRD通常在化学药的第一剂量时发病，与剂量相关。减少剂量和使用激素可预防RRD复发。放疗时或放疗后1周内使用放射增敏性化疗药物，皮肤毒性会增强，即放射线增强。其类似于RRD，伴有疼痛性红斑，水肿，浅层脱屑，严重可有糜烂，与RRD相似，病变常在辐照区，但可能会扩展到未辐照区域，表现为表皮发育异常、坏死角质形成和炎性反应，有些病例表现为湿疹样皮炎[16]。

2.9中性粒细胞性小汗腺炎（neutrophiliceccrinehidradenitis,NEH)

NEH是一种反应性疾病，可能与恶性肿瘤（有或无化疗）、感染和阿糖胞苷等相关[17]。艾滋病患者应用对乙酰氨基酚后，可表现为副肿瘤或Sweet综合征的特殊类型。接触病因后1～2周发病，临床表现非特异，建议活检。通常为无症状红斑、水肿和斑块，但可能为紫癜和疼痛，常见于四肢、躯干和脸部，严重病变似蜂窝织炎，可有全身红斑样病变。病理可见中性粒细胞围绕着内分泌腺，腺体和导管中可见液泡皮炎及细胞坏死。如存在化疗诱发粒细胞缺乏，可不存在中性粒细胞，但其他特性如外分泌腺坏死仍可确诊。一般1～2周内自愈，全身性激素未确定疗效。多数NEH再次暴露病因时会复发。

3、严重皮肤药物不良反应

许多化疗药物可引发威胁生命的皮肤不良反应，如史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死症（Stevens-Johnsonsyndrome/toxicepidermalnecrolysis,SJS/TEN）以及嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（drugreactionwitheosinophiliaandsystemicsymptoms,DRESS)[18,19]。SJS/TEN始于发热和类似流感症状，然后在1～3d内出现不典型红斑，具有非典型靶病变的斑疹。随着疾病的进展，水疱和大疱形成，并且在几天之内皮肤开始脱落，严重程度与涉及面积有关。急性并发症包括大量液体丢失、电解质失衡、低血容量休克、败血症和多器官功能障碍。患有SJS/TEN的患者绝对不应再次暴露于致病源，可导致致命性复发。DRESS是一种罕见的威胁生命并发症，表现为皮疹、血液学异常（嗜酸粒细胞增多和异形淋巴细胞）、淋巴结肿大和(或)内脏器官受累（包括肝脏、肾脏或肺脏）。苯丁酸氮芥和来那度胺可能为病因，一般反应始于用药后2～6周，60%～80%的患者肝脏受累，识别并迅速停药是主要治疗手段。

4、其他反应

长期服用羟基脲治疗骨髓异常增生和镰状细胞病可引起腿部疼痛溃疡，最常见于踝部附近，需停药，如重新用药，会复发[20]。顺铂、环磷酰胺、甲氨蝶呤、博来霉素、多柔比星和长春新碱等均有报道除引起脱发外，还可引起头发色素变化。化疗药引发甲板色素沉着、颜色改变、横向凹槽（Beau线）、甲床剥离症及甲沟炎均有报道[21]。指甲每天增长约0.1mm，据Beau's线或颜色变化距离可推断化疗药物应用时间。还有许多其他罕见的皮肤反应，包括舍格伦综合征、皮肌炎、雷诺现象、水痘带状疱疹感染的再激活、卟啉症以及以氟达拉滨为特征的副肿瘤性天疱疮样水疱等[22]，本文均不作重点阐述。

5、结语

在肿瘤患者中常规全身和局部应用化疗药物会导致皮肤、黏膜、头发和指/趾甲的多种病变，其中有免疫介导的超敏反应、色素沉着、毛发变色、指/趾甲变色或脱离、光敏反应、RRD和手足综合征等病变，以及有可能危及生命的SJS/TEN、嗜酸性粒细胞增多和DRESS等危及生命的病变，对患者从心理到生理均需及时关怀和关注，必要时更改化疗方案，提高患者生活质量，降低治疗风险。

参考文献：

[10]黎鹏,王炳胜,李永民.抗肿瘤药物引起的手足综合征诊治进展[J].实用肿瘤杂志,2016,31(5):473-477.

[21]丁林,李青剑,汪颖,等.化疗所致的特殊皮肤改变:病例报道及文献复习[J].岭南现代临床外科,2016,16(05):564-569.

[22]王晓杭,陈眉,侯群.神经系统副肿瘤综合征22例临床分析[J].实用肿瘤杂志,2016,31(1):59-62.

万梦婕,唐梅娟,杨晓阳.抗肿瘤药物皮肤不良反应表现[J].实用肿瘤杂志,2021,36(01):94-97.