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MMP-9与IGF-1在垂体腺瘤患者中的表达及其临床预测价值

2024-05-09 73 上传者：管理员

摘要：目的探究MMP-9与IGF-1在垂体腺瘤患者中的表达及其临床预测价值。方法回顾性分析84例垂体腺瘤患者临床资料，分析不同病理垂体腺瘤患者的血清指标[基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9,MMP-9)、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)]水平差异。84例垂体腺瘤患者依据治疗后肿瘤直径大小和转移率分为缓解组(n=40)与未缓解组(n=44),采用受试者工作特征(ROC)曲线分析MMP-9、IGF-1对垂体腺瘤患者预后的评估效能。结果不同肿瘤直径的垂体腺瘤患者MMP-9、IGF-1水平比较无显著性差异(P>0.05);未发生淋巴结转移的患者MMP-9水平明显低于发生转移的患者，而IGF-1水平高于发生转移的患者，差异有统计学意义(P<0.05);临床分期为Ⅰ～Ⅱ期的垂体腺瘤患者MMP-9水平明显低于Ⅲ～Ⅳ期患者，而IGF-1水平高于Ⅲ～Ⅳ期患者，差异有统计学意义(P<0.05)。缓解组患者MMP-9低于同期未缓解组，IGF-1水平明显高于同期未缓解组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。ROC曲线结果显示血清中MMP-9与IGF-1的截断值分别为16.61 ng/L、229.06 ng/L,MMP-9预测ROC曲线下面积(AUC)为0.871(95%CI=0.778～0.935),敏感度75.61%,特异度92.50%,IGF-1预测ROC曲线AUC为0.851(95%CI=0.755～0.921),敏感度75.61%,特异度87.50%。结论血清中MMP-9,IGF-1水平与垂体腺瘤患者临床病理特征及预后情况密切相关，可通过早期检测结果进一步优化诊治措施。

关键词：
中枢神经系统肿瘤
垂体腺瘤
基质金属蛋白酶9
胰岛素样生长因子-1
预后情况
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垂体腺瘤属于中枢神经系统肿瘤疾病之一，其中大多数垂体腺瘤为良性，但仍有部分垂体腺瘤对周围结构存在侵袭性，极少数情况下会发生转移而逐步发展为垂体癌[1]。有研究表明，“高风险垂体腺瘤”更具有侵袭性，随着肿瘤的迅速增殖生长，肿瘤体积不断变大，侵袭性不断变强，对患者颅内结构破坏也就越大[2]。目前垂体腺瘤的发病机制尚不清楚，临床上存在多种假设，其中包括基因调控表达与信号转导[3]。有学者研究结论表明，关于垂体腺瘤的侵袭性可能与基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9,MMP-9)及其蛋白酶家族有关[4];而生长激素介质中胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)的高水平表达，也与垂体腺瘤患者疾病程度密切相关[5]。基于此，本研究旨在分析血清学指标中MMP-9与IGF-1的水平与垂体腺瘤患者临床病理特征及预后的相关性，现将结果报告如下。

1、材料与方法

1.1一般资料

回顾性分析我院2020年11月至2022年11月期间肿瘤科室收治的84例垂体腺瘤患者的临床资料，其中男性46例，女性38例；年龄55～72岁，平均(63.55±3.21)岁；临床肿瘤分期：Ⅰ期25例，Ⅱ期30例，Ⅲ期24例，Ⅳ期5例。纳入标准：①符合《2018年欧洲内分泌学会侵袭性垂体瘤和垂体癌诊治指南》[6]中垂体腺瘤诊断标准；②通过Hardy-Wilson分级法归为Ⅰ～Ⅳ级[7];③患者年龄均≥50周岁；④临床确诊垂体腺瘤后接受定期治疗，随访时间≥3个月。排除指标：①合并有其他颅内肿瘤者；②合并有血液系统或免疫系统疾病者；③临床资料缺失或转院患者。结合治疗后淋巴结转移率及经CT或MRI后检测，依据实体瘤疗效评价标准，将患者分为缓解组(病理性淋巴结体积缩小<30%且无转移现象)40例，与未缓解组(原发型病理性淋巴结体积未发生变化或病理性淋巴结增大>20%)44例。

1.2检测方法

1.2.1 MMP-9检测方法

采集样本前8 h患者保持禁食、禁饮状态，采集静脉血2 ml,用抗凝管EDTA-K2收集，手动轻摇混匀，设置离心机4℃、3 000 r/min,将采集到的血液样本进行离心10 min,取上层血清用EP管收集，并置于-80℃冰箱中冻存。准备实验所用MMP-9试剂盒，此试剂盒生产厂家为上海赫澎生物科技。采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)进行检测，首先打开试剂盒，详细阅读说明书并熟悉MMP-9的使用步骤方法，将之前-80℃冰箱中准备好的已分离的上层血清样品取出，实验开始：(1)从铝箔袋中取出48孔酶标板。(2)第一排设置为标准品孔，分别滴入不同浓度标准品50μl,并预留一个空白孔不加入任何样品。(3)后三排按样本编号分别滴入待测样本50μl。(4)除空白孔外，其余各标准品及样本孔分别滴入100μl辣根过氧化物酶(HRP)。(5)加样完毕后轻敲板孔混匀，用对应规格胶条密封酶标板，转移至37℃水浴箱或恒温箱中孵育60 min。(6)迅速倒掉反应后液体，并用吸水纸排干残留液，每孔中滴入洗涤液350μl,静置1 min,倒掉洗涤液，用吸水纸排干，此过程重复5次。(7)所有孔中滴入底物A 50μl,底物B 50μl,转移至37℃恒温箱中，避光孵育15 min。(8)在波长设定为450 nm下的酶联免疫检测仪(微孔板检测器)中，检测血清吸光度，收集数据整理，依据吸光度拟绘出标准曲线，计算血清中MMP-9浓度并记录。

1.2.2 IGF-1检测方法

采集样本前8 h患者保持禁食、禁饮状态，采集静脉血3 ml,用黄色促凝管收集，室温静置30 min,手动轻摇混匀，设置离心机4℃、4 000 r/min,将采集到的血液样本进行离心8 min,取上层血清用EP管收集，并置于-80℃冰箱中冻存。准备实验所用IGF-1试剂盒，此试剂盒生产厂家为四川省维克奇生物科技。采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)进行检测，首先试剂盒需在室温下平衡，并准备20×洗涤液10 ml,与蒸馏水进行1∶20稀释，即加入190 ml蒸馏水进行配置洗涤液。打开试剂盒，详细阅读说明书并熟悉IGF-1的使用步骤方法，将之前-80℃冰箱中准备好的已分离的上层血清样品取出，从铝箔袋中(1)从铝箔袋中取出48孔酶标板。(2)第一排设置为标准品孔，分别滴入不同浓度标准品50μl,并预留一个空白孔不加入任何样品。(3)后三排按样本编号先加入40μl样本稀释液，再加入待测样本10μl(即稀释5倍)。后续操作同MMP-9。

1.3统计学方法

数据分析采用SPSS23.0进行分析，计量资料先实施Shapiro-Wilk正态性检验，均确认近似服从正态分布，以平均数±标准差

表示，组间比较行独立样本t检验，无特殊说明均以P<0.05代表差异有统计学意义。组别赋值“缓解组”=0、“未缓解组”=1。使用受试者工作特征曲线(ROC)确定曲线下面积以及诊断临界值，采用约登指数选出最佳截断点，并确定灵敏度、特异度以评价筛查价值。设定检验水准α=0.05,P<0.05认为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1 MMP-9、IGF-1与垂体腺瘤患者的临床病理关系

垂体腺瘤患者MMP-9、IGF-1与临床病理因素关系中，不同肿瘤直径的垂体腺瘤患者MMP-9、IGF-1水平比较，无显著性差异(P>0.05);未发生淋巴结转移的患者MMP-9水平明显低于发生转移的患者，而IGF-1水平高于发生转移的患者，差异显著(P<0.05);临床分期为Ⅰ～Ⅱ期的垂体腺瘤患者MMP-9水平明显低于Ⅲ～Ⅳ期患者，而IGF-1水平高于Ⅲ～Ⅳ期患者，差异显著(P<0.05),见表1。

表1垂体腺瘤患者MMP-9、IGF-1与临床病理因素关系

2.2不同预后垂体腺瘤患者血清MMP-9、IGF-1水平比较

缓解组患者MMP-9明显低于同期未缓解组患者，IGF-1水平明显高于同期未缓解组患者，差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 2组患者MMP-9与IGF-1水平比较

2.3 MMP-9、IGF-1预测垂体腺瘤患者预后的效能分析

ROC曲线结果显示血清中MMP-9与IGF-1的截断值分别为16.61 ng/ml, 229.06 ng/ml, MMP-9预测ROC曲线下面积(AUC)为0.871(95%CI=0.778～0.935),敏感度75.61%,特异度92.50%;IGF-1预测ROC曲线AUC为0.851(95%CI=0.755～0.921),敏感度75.61%,特异度87.50%。见图1,表3。

3、讨论

垂体腺瘤分为侵袭性垂体瘤与非侵袭性垂体瘤，与非侵袭性垂体瘤相比，侵袭性垂体更具有高侵袭性，同时生长速度快，可以快速侵袭海绵窦、鞍底骨质和蝶窦[8]。有学者研究发现，各类调节因子会影响肿瘤的相关信号传导，对肿瘤细胞的增殖分化有调控作用，故而可为临床早期诊断及靶向治疗提供新思路[9]。

图1 MMP-9、IGF-1预测垂体腺瘤患者预后的ROC曲线

表3 MMP-9、IGF-1预测垂体腺瘤患者预后的ROC曲线参数

本研究中，通过对垂体腺瘤患者MMP-9、IGF-1与临床病理因素关系观察发现，不同肿瘤直径的垂体腺瘤患者MMP-9与IGF-1水平比较并无显著差异；而未发生淋巴结转移的患者MMP-9水平明显更低，IGF-1更高，同时临床分期为Ⅰ～Ⅱ期的垂体腺瘤患者MMP-9水平明显低于Ⅲ～Ⅳ期患者，且IGF-1水平高于Ⅲ～Ⅳ期患者。这提示，随着垂体腺瘤患者病情的进展，患者血清中MMP-9水平的升高及IGF-1水平降低，可以作为对患者病情进展及肿瘤细胞发生增殖的判断标志[10,11]。MMP-9属于基质金属蛋白酶系，具有溶解基膜与细胞基质的能力，同时还可参与进细胞有丝分裂中影响血管的形成[12]。相关研究表明，MMP-9的高度表达不仅破坏细胞基膜，还能调控肿瘤细胞分泌特异性因子引发周围组织形成血管为肿瘤细胞转移提供途径[13]。而IGF-1作为一类和胰岛素类似的蛋白多肽，受垂体分泌的生长激素系统调控，可调节细胞分裂与代谢，并易轻易透过血脑屏障，使肿瘤附近组织受到不同程度损伤[14]。且有研究表明，垂体通过调控下丘脑分泌各类激素反应机体中肿瘤分子的情况，经过手术后，由下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素指标降低，比同期患者降低更明显，同时MMP-9的下降趋势，也能在一定程度上反映肿瘤缓解[15]。

本研究中，缓解组患者MMP-9水平明显低于同期未缓解组患者，同时ROC曲线结果显示血清中MMP-9与IGF-1的截断值分别为16.61 ng/L、229.06 ng/L,预测ROC曲线AUC为0.871与0.851。这表明，当垂体腺瘤患者体内MMP-9超过16.61 ng/L,IGF-1低于229.06 ng/L时，患者的预后不良风险将明显增加，这一点与多名学者[16,17]研究结论一致。有实验结果表明，通过对垂体细胞进行荧光定量实验得出MMP-9蛋白酶系受到转录激活酶系3的影响，通过对转录位点的抑制，可以明显对MMP-9的表达分化进行抑制，从而实现遏制肿瘤细胞增殖和转移，降低其侵袭性，从而减缓病情恶化[18]。

综上所述，垂体腺瘤患者临床病理特征及预后均与血清MMP-9,IGF-1水平变化密切相关，早期检测上述指标，能为患者后期诊治提供参考。

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