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环状RNA在胆管癌中作用的研究进展

2024-03-11 15 上传者：管理员

摘要：胆管癌起病隐匿，恶性程度高，预后差，早期症状无特异性，诊断较困难。环状RNA是一类具有共价闭环结构的非编码RNA,在细胞内表达稳定，具有高度生物保守性、高表达丰度、组织特异性和发育阶段特异性，在多种肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等中异常表达。环状RNA表达在胆管癌的不同发展阶段存在差异，可能参与胆管癌的发生、发展。本文就环状RNA的起源与特性、在胆管癌中的作用及作用机制的研究进展作一综述。

关键词：
circRNA
环状RNA
生物学功能
胆管癌
表达稳定
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胆管癌是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，包括肝内胆管癌、肝门部胆管癌和远端胆管癌，恶性程度高，预后差，对放化疗不敏感，手术是主要的治疗方法。胆管癌发病机制复杂，早期临床症状无特异性，缺乏敏感的生物学标志物，多数患者确诊时已处于晚期，仅30%～40%可行根治性切除术，术后5年生存率约为30%[1]。寻找胆管癌早期诊断的生物标志物，对改善患者预后具有重要意义。环状RNA(circular RNA, circRNA)是一类非编码RNA,是前体mRNA反向剪接后形成的共价闭合环状结构，无典型的3′末端帽子结构和5′末端poly尾，在胆管癌的发生、发展中起重要作用，有望成为胆管癌的诊断标志物和治疗靶点。本文就circRNA的起源与特性、在胆管癌中的作用及作用机制的研究进展综述如下。

1、circRNA的起源与特性

人类基因组复杂多样，含有30亿个碱基对，约98%是非蛋白质编码基因，可转录成非编码RNA。1976年，首次在类病毒中发现了单链共价闭合环状的RNA分子，并将其命名为circRNA[2]。随后研究者相继在小鼠睾丸、人体成纤维细胞内发现circRNA,但由于转录本检测到的circRNA丰度较低，因此circRNA被认为是细胞内mRNA剪接错误带来的副产物[3]。随着二代测序技术和生物信息学的高速发展，现已发现多种circRNA。与线性RNA相比，多数circRNA起源于基因编码区的外显子，也可起源于5′-或3′非翻译区、内含子和基因间区以及反义RNA。circRNA主要分布于细胞质中，具有组织特异性和发育阶段特异性，对外切酶具有高度的抗性，生物学功能具有较高的稳定性[4]。血液、尿液、外泌体等中可检测出多种circRNA。circRNA具有调控基因转录、通过与RNA结合蛋白(RNA-binding protein, RBP)结合调控蛋白表达，作为miRNA海绵竞争内源性RNA进而影响miRNA对靶mRNA的调控等多种生物学作用。circRNA在胆管癌细胞增殖、侵袭、迁移等生物过程中发挥重要作用。

2、circRNA在胆管癌中的作用

2.1 促癌作用

一些circRNA在胆管癌中发挥促癌作用。胆管癌细胞和组织中circ_0000591表达上调，作为miR-326的分子海绵，通过TLR4/MyD88/IL-6轴促进胆管癌细胞增殖、侵袭、迁移，促进胆管癌进展[5]。研究[6]表明，肿瘤相关M2巨噬细胞外泌体中circ_0020256差异表达；circ_0020256通过与miR-432-5p相互作用增强胆管癌细胞(RBE和HCCC-9810)的活性；采用siRNA敲除胆管癌RBE和HCCC-9810细胞circ_0020256可抑制胆管癌细胞的迁移和侵袭能力；对裸鼠体内皮下注射敲除circ_0020256的胆管癌细胞，4周后处死测量计算肿瘤体积，发现肿瘤体积较对照组明显缩小，证实了肿瘤相关M2巨噬细胞外泌体中circ_0020256在体外和体内均可促进胆管癌细胞的增殖、迁移和侵袭。在胆管癌中发挥促癌作用的其他circRNA及信号通路见表1。

表1 在胆管癌中发挥促癌作用的其他circRNA及相关信号通路

2.2 抑癌作用

一些circRNA在胆管癌中发挥抑癌作用。胆管癌组织和TFK1细胞中circ_SETD3表达下调、miR-421表达上调；circ_SETD3负调控TFK1细胞miR-421表达；将circ-SETD3质粒转染到TFK1细胞中，发现其可抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、促进caspase-3活性、增强B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白和cleaved-caspase 3表达、降低B细胞淋巴瘤-2表达[24]。胆管癌组织中hsa_circ_0086376表达下调，hsa_circ_0086376表达下调与胆管癌的侵袭特性高度相关[25]。在胆管癌中发挥抑癌作用的其他circRNA见表2。

表2 在胆管癌中发挥抑癌作用的其他circRNA

3、circRNA在胆管癌中的作用机制

3.1 调控基因转录

circRNA可作为亲本基因的转录调节因子。hsa_circ_0050898(circ_ACTN4)起源于ACTN4基因的外显子，在胆管癌组织中表达上调，circACTN4高表达促进胆管癌细胞增殖和转移，其机制是通过海绵化miR-424-5p上调YAP1表达，还可招募YBX1刺激Frizzled-7(FZD7)转录，增强YAP1与β-catenin间的相互作用，其分别是经典肿瘤相关信号通路Hippo和Wnt的核心成分[10]。circ_ERBB2由ERBB2基因的第3～7外显子反向拼接环化产生，除具有miRNA海绵作用外，还聚集在核仁中调节PA2G4的核仁定位，形成circ-ERBB2/PA2G4/TIFIA信号通路，调节核糖体DNA转录。TIFIA是核糖体DNA转录的重要辅助因子，可直接与RNA聚合酶I结合。胆囊癌细胞中circ_ERBB2可上调RNA聚合酶I活性，促进核糖体DNA转录，最终促进细胞增殖、肿瘤进展[17]。

3.2 发挥miRNA海绵作用

circRNA含有大量的miRNA结合位点，在细胞中可作为miRNA海绵或竞争性内源RNA,导致少量/多量miRNA与mRNA结合，维持/破坏mRNA结构和翻译的稳定性，使下游靶基因上调/下调。circ_0000591通过海绵作用特异性吸附miR-326,诱导胆管癌细胞增殖、迁移和侵袭[5]。circ_0000284下调可抑制胆管癌细胞增殖、侵袭、迁移、糖酵解，加速细胞凋亡，双荧光素酶报告实验显示其下游分子为miR-152-3p[15]。

3.3 与RBP相互作用

RBP是一类与RNA代谢相关的蛋白质，可参与形成核糖核蛋白复合物。circRNA可通过特异性结合位点与RBP相互作用，抑制或促进胆管癌的进展。有研究[25]发现，hsa_circ_0086376可与MEK1结合，诱导MEK1和ERK2解离，阻断MEK1与ERK2结合，抑制ERK2磷酸化，最终影响胆管癌细胞的生长和转移。研究[19]表明，circ_MBOAT2与PTBP1结合可干预FASH核质转运，促进胆管癌的进展。circ_FOXPI与PTBP1结合，稳定PKLR mRNA,还可通过吸附miR-370调控PKLR表达，促进胆管癌的进展[17]。

3.4 具有编码微肽的能力

部分circRNA具有编码微肽的能力，参与胆管癌的发生、发展。cGGNBP2-184aa是一种由IL-6诱导、circ_GGNBP2编码的微肽，可与STAT3的DNA结合结构域相互作用，激活JAK/STAT信号，促进胆管癌细胞增殖和转移；IL-6/cGGNBP2-184aa/STAT3形成了一个正反馈回路，可维持胆管癌中IL-6/STAT3信号通路的结构性激活[18]。

3.5 与外泌体联系

肿瘤相关巨噬细胞外泌体中的circ_0020256通过miR-432-5p/E2F3轴促进胆管癌细胞的增殖、迁移和侵袭[6]。circ_0000284在胆管癌细胞、组织和血浆外泌体中表达上调，外泌体circ_0000284转移到邻近的正常细胞可导致胆管癌发生、进展[15]。外泌体circRNA在胆管癌中的作用仍需进一步探索。

4、circRNA在胆管癌中的临床应用价值

circRNA参与胆管癌的调控，有成为胆管癌早期诊断标志物和治疗靶点的潜力。Xu等[9]发现，胆管癌组织中hsa_circ_0008621(circHMGCS1-016)呈高表达，circHMGCS1-016通过miR-1236-3p/CD73和GAL-8轴诱导胆管癌细胞侵袭并重塑肿瘤免疫微环境，肿瘤组织高表达circHMGCS1-016的胆管癌患者应用程序性死亡受体1抑制剂治疗获益低于低表达者，证实了circHMGCS1-016表达与胆管癌患者的生存和复发有关，可作为程序性死亡受体1抑制剂耐药的生物标志物和治疗靶点。研究[12]表明，circ_LAMP1表达升高与胆管癌患者术后高复发率和不良预后有关，circ_LAMP1可作为诊断胆管癌的生物标志物。Du等[25]对222例行根治性手术的胆管癌患者进行研究，发现上调hsa_circ_0086376表达具有延迟胆管癌细胞对曲美替尼耐药的潜力，hsa_circ_0086376可能是胆管癌治疗的潜在靶点。Xiong等[24]发现，BMF蛋白是miR-421的直接靶点，在胆管癌组织和胆管癌TFK1细胞中表达下调，circSETD3可通过调控miR-421/BMF轴抑制胆管癌细胞增殖、诱导胆管癌凋亡，有作为胆管癌治疗靶点的潜力。

5、结语

多种circRNA在胆管癌的发生、发展中发挥促癌或抑癌作用，但其发挥作用的分子机制及相关通路尚未完全阐明。对相关circRNA进行深入研究，分析其上、下游分子的调节机制，寻找胆管癌的早期诊断、预后评估的生物标志物，应用基因工程技术开发出以circRNA为靶点的治疗药物，可使胆管癌患者生存受益。但有关circRNA的研究起步较晚，二代测序技术不能一次读取circRNA的全长序列，circRNA在胆管癌中的作用仍需进一步进行研究。

参考文献:

[1]徐宝麟,成雨,魏勇.竞争性内源RNA在胆管细胞癌发生发展中的作用[J].临床肝胆病杂志,2022,38(11):2659-2662.

[4]刘致新,孙文洲,李佳欣,等.circRNA的生物学功能及其在卵巢癌中的研究进展[J].癌症进展,2020,18(4):347-350.

[17]姚远,焦德超,陈建建,等.环状RNA在胆管癌中的作用机制及潜在应用进展[J].肝胆胰外科杂志,2021,33(6):370-374.

基金资助:河南省医学科技攻关计划省部共建重点项目(SBGJ202002008);

文章来源:杨志钊,张秀磊,陈家兴等.环状RNA在胆管癌中作用的研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,2024,38(03):321-324.