膜性肾病(MN)是一种病理学定义的肾小球疾病,是引起成人肾病综合征的常见病因之一,特发性膜性肾病(IMN)占MN的80%左右[1],根据2012年改善全球肾脏病预后组织的指南,建议对有进展性风险的MN患者,在支持性治疗的基础上加用免疫抑制治疗,主要治疗方案包括调神经磷酸酶抑制剂(CNIs)､环磷酰胺､利妥昔单抗治疗,这些方案显著提高了MN患者的临床缓解率,但同时伴随毒副作用和高复发率的风险[2],近30%的患者使用常规免疫抑制疗法无缓解,发展成终末期肾病[1]｡其中,难治性特发性膜性肾病(RIMN)是指对类固醇和一般免疫抑制剂耐药的IMN患者｡中医药治疗RIMN在降低尿蛋白､减轻西药毒副作用及稳定病情方面有较好疗效｡现有研究中,少有高质量､长随访周期的研究测试中医药在RIMN患者中的疗效[3]｡吾师王小琴教授是国家中医药管理局中医肾病重点学科､湖北省中医院肾病内科学科带头人,对于中西医结合治疗RIMN有着丰富的临床经验｡本文通过回顾性分析2例中西医结合治疗RIMN的临床资料,讨论RIMN中西医结合诊疗方案要点,以供同道参考｡

1、验案简介

1.1案1患者,女性,61岁｡2018年12月11日初诊｡主诉:反复水肿1年半,血肌酐升高半年｡该患者2017年5月无明显诱因出现双下肢水肿,外院查24h尿蛋白定量:3918mg;血白蛋白:25.3g/L;总胆固醇:9.56mmol/L;血肌酐:58μmol/L;抗磷脂酶A2受体抗体(PLA2R):271RU/ml,行肾穿刺活检提示:膜性肾病,既往有高血压病病史,排除继发性疾病后,诊断为“特发性膜性肾病”,予降压､降脂､护肾等支持治疗｡2017年9月加用强的松60mg/d,3个月足量激素治疗后尿蛋白无缓解,12月加用他克莫司胶囊2mg,每日2次｡口服免疫抑制药物治疗｡期间患者反复双下肢水肿｡2018年5月患者腹泻1个月余,查粪便常规提示有孢子,予抗真菌治疗,查肾功能示血肌酐:119μmo1/L,后每半月复查肾功能,提示血肌酐逐步升高｡2018年12月11日患者全身水肿,伴纳差､恶心欲呕,查24h尿蛋白定量:12472.15mg;血白蛋白:13.70g/L;血肌酐:240μmol/L,嘱其停激素及他克莫司,予以控制血压､抗凝抗栓､利尿消肿等对症支持治疗｡

刻诊:全身水肿､双侧胸腔积液､腹水,头晕乏力,纳差,进食后感腹部胀满不适,口干舌燥,舌质暗红､苔黄厚腻,脉沉细｡中医四诊合参,诊断为水肿,辨证为脾肾气虚兼湿热瘀滞证｡治以补脾益气,清热燥湿｡方用补脾胃泻阴火升阳汤合膜肾方加减:党参15g,苍术15g,干姜6g,厚朴6g,甘草10g,升麻10g,柴胡10g,桂枝10g,猪苓10g,砂仁6g,白及10g,当归10g,山药15g,黄芪30g,羌活10g,生石膏10g,防己15g,茯苓30g,木香10g,黄连6g,车前子15g｡3剂,日1剂,分2次温服,记录患者大小便及水肿情况,3日后患者症状较前减轻,效不更方,再投3剂,上方改为每日半剂,出院后患者于门诊规律复诊｡

2019年8月10日患者因“急性上呼吸道感染”入院,查24h尿蛋白定量:10488.3mg;血白蛋白:14.00g/L;血肌酐:354μmol/L,予以抗感染､中药汤剂及对症支持治疗后,症状好转后出院｡患者5年来谨遵医嘱,规律复诊辨证调整方药及对症支持药物至今,现予中药汤剂每周1剂,患者24h尿蛋白定量逐渐减少至0.15g,血白蛋白水平逐渐升至正常,肾小球滤过率(eGFR)稳定｡治疗期间部分指标变化见图1｡1.2案2患者,男性,73岁｡2021年5月7日初诊｡主诉:皮肤瘀斑1个月｡2020年11月12日患者常规体检,肝肾功能:总蛋白56.20g/L､白蛋白30.40g/L､总胆固醇10.96mmol/L､三酰甘油3.35mmol/L｡尿常规:蛋白(+++)､隐血(++)｡2020年12月外院肾穿刺活检提示“膜性肾病Ⅱ期”,PLA2R(1∶200)｡排除继发性疾病,诊断为特发性膜性肾病｡予雷公藤多苷片20mg,每日3次;其他支持治疗｡2021年5月7日患者因“免疫性血小板减少性紫癜”于笔者医院血液科住院,予输注血小板､丙种球蛋白､重组人血小板生成素(TPO)升血小板,口服他克莫司1~2mg/d､强的松70mg/d,余予对症治疗｡5月30日1⁃3⁃β⁃D葡聚糖动态定量检测:212.04pg/ml;CT示:右肺尖､左下肺阴影,感染性病变,双肺多发小结节;彩超示:双侧胸腔积液;右手前臂远心端皮下浅静脉血栓形成｡补充诊断“肺部感染､呼吸道真菌感染､上肢静脉血栓形成”,嘱其停服他克莫司,强的松70mg/d递减,利妥昔单抗(100mg,累计0.3g),余予对症治疗｡

刻诊:患者右手臂胀痛,可见散在瘀斑,口腔溃疡,口干,纳差腹胀,大便干,泡沫尿｡舌胖质暗､苔薄黄,双下肢水肿｡中医四诊合参,诊断为紫癜;水肿｡辨为阴阳两虚,瘀结水留证｡治以阴阳双补,活血利水｡方用二仙汤､防己黄芪汤､葶苈大枣汤加减:淫羊藿15g,当归15g,巴戟天20g,黄柏10g,地骨皮15g,知母10g,防己15g,麸炒白术15g,黄芪30g,茯苓皮15g,牡丹皮10g,赤芍10g,莱菔子15g,葶苈子15g,车前子15g｡3剂,日1剂,分2次温服,后根据患者症状辨证进行药物加减,转入肾病科进行专科治疗｡7月复查肺部CT提示感染灶较前明显缩小;血小板(PLT):498×109/L;血肌酐:120μmol/L,双下肢水肿较前缓解后出院｡

2021年8月4日患者拟行第4次利妥昔单抗治疗｡患者诉近1个月胃部出现严重烧灼样疼痛,时感恶心欲呕､腹胀,夜间为甚,精神焦虑抑郁;拒绝继续行利妥昔单抗治疗,多学科会诊后诊断为:抑郁状态｡予抗焦虑､改善睡眠､护胃及中药､针灸等对症治疗｡中医四诊合参,辨证为脾肾气虚证｡治以益气养阴,健脾和胃｡方药:柴胡10g,炙甘草6g,竹茹10g,厚朴10g,党参15g,茯苓15g,枳实10g,麸炒白芍10g,生白术10g,延胡索15g,陈皮10g,川芎10g,香附10g,玉竹10g,吴茱萸10g,黄连6g,藿香15g,佩兰15g｡患者症状缓解后出院｡

2021年11月22日患者门诊查24h尿蛋白定量:14.43g,予对症支持治疗,12月5日起加服昆仙胶囊0.3g,每日2次,免疫抑制治疗｡患者2年来谨遵医嘱,每月于院内门诊规律复诊调整治疗方案,病情趋于稳定,随诊至今,目前口服昆仙胶囊2片,每日2次､螺内酯20mg,每天1次､双嘧达膜片50mg,每日2次,临床无明显不适,各项化验指标均在正常范围之内｡治疗期间部分指标变化见图2｡

图1案1治疗期间血肌酐24h尿蛋白定量血白蛋白PLA2R数值变化

图2案2治疗期间血肌酐24h尿蛋白定量血白蛋白数值变化

2、讨论

2.1重视PLA2R在中西医结合诊疗中的意义Rodas等[4]发现,PLA2R抗体水平与IMN疾病活动程度相关,低滴度PLA2R(<40RU/ml)和蛋白尿<4g/d的患者可从保守治疗中获益｡测定PLA2R滴度可在一定程度上预测免疫抑制治疗的效果｡提示在中西医结合诊疗时需及时定期进行PLA2R抗体检测,对于膜性肾病的诊断､治疗方案选择和预后评估具有重要意义｡

2.2中西结合治疗方案的选择需注意以下要点CNIs肾毒性:CNIs主要通过刺激血管收缩因子的分泌和肾素血管紧张素系统(RAS)的激活,导致入球小动脉收缩从而产生肾毒性,MN患者低白蛋白血症导致血管内胶体渗透压降低､低血容量,血流动力学的改变可激活RAS､产生血管收缩因子,因此更易受肾毒性药物的影响[5]｡有研究表明,诊断IMN时,PLA2R>150RU/ml的IMN患者难以从他克莫司或其他CNIs方案中获益[6]｡

环磷酰胺不良反应:Ponticelli方案虽有较高的缓解率和较低的复发率,但可能会带来严重的不良反应,如高血糖､骨髓抑制､感染､全血细胞减少､不孕不育和恶性肿瘤等[6]｡

利妥昔单抗的方案:利妥昔单抗用药剂量应“因人制宜”,根据患者性别､年龄､体质､症状及现阶段病情谨慎决定用药剂量｡有研究发现,低剂量利妥昔方案(利妥昔单抗,200mg,每月1次,为期5个月)的RIMN在出现耐药性的情况下,重复使用利妥昔单抗也能达到缓解｡与标准剂量相比,低剂量方案可使B细胞水平在更长时间内保持较低水平,复发可能性更小,安全性更具优势[7]｡

2.3中医药方案的选择与实施研究表明,中医药可以作为RIMN的替代单一疗法或辅助疗法[4]｡有回顾性研究报道15例RIMN患者,在免疫抑制剂无效后使用6个月的健脾祛湿方治疗,结果80%的患者达到完全或部分缓解[8]｡昆仙胶囊是目前较常用于治疗MN的中成药之一,其对肝脏损害和生殖毒性较传统雷公藤制剂更少[9],王师灵活应用昆仙胶囊,临床实践中发现很多患者在治疗前3个月白蛋白水平较用药前轻度下降或持平,到第6个月时出现明显回升,在减少用药剂量后,白蛋白水平可逐渐升高[10]｡部分患者用药早期出现转氨酶升高,护肝治疗后,可恢复至正常水平｡

中医治疗原则可参照IMN中医临床实践指南的推荐意见[11]:①低危､中危观察期患者在肾素⁃血管紧张素⁃醛固酮系统(RAAS)抑制剂等支持治疗的基础上使用中药治疗;②中危､高危､极高危患者在免疫抑制治疗基础上使用中药治疗;③存在免疫抑制治疗方案使用禁忌证､使用免疫抑制治疗无效的情况,可单纯使用中药治疗;④患者强烈意愿不使用免疫抑制治疗时,可单纯使用中药治疗｡

辨证分型:脾肾气虚证使用五苓散合真武汤加减;肺脾气虚证使用补中益气汤､虫草类制剂､防己黄芪汤;脾肾阳虚证使用实脾饮合金匮肾气丸､真武汤加减､加味五苓散､济生肾气丸;气阴两虚证使用参芪地黄汤加减､肾炎康复片､猪苓汤;肝肾阴虚证使用知柏地黄汤加减､六味地黄汤､参芪颗粒｡

对于RIMN患者使用激素及免疫抑制剂后的毒副作用,王师辨证使用防己诸方温补脾肾､扶阳益气,滋阴潜阳等药物维持阴阳平衡状态,减少免疫抑制剂用量,尽量降低西药毒副作用､维持患者内环境的稳态[12]｡在此2例患者的治疗过程中可看出RIMN患者的治疗需中西医并重,在西医无效情况下,可使用基础治疗加中医为主的治疗方案,对于方药的选择更看重患者当下的症状辨证论治｡

3、RIMN并发症的防治

3.1中西医结合防治感染一项日本的队列研究发现,感染是导致IMN患者死亡的主要原因[13],研究表明白蛋白降低､血肌酐升高､CD4+T淋巴细胞计数降低的MN患者更易发生感染[14]｡RIMN患者长期使用激素､抗生素､免疫抑制剂等药物易在治疗过程中发生继发性细菌或真菌感染,此类患者感染后症状较重,病死率高,需提高警惕｡IMN患者水肿多属脾肾阳虚证,中医认为抗菌药物滥用会损伤元气,此时可辨证论治,针对性抗感染,平衡抗菌药物的寒热偏性,调整阴阳,维持内环境稳态｡一方面益气固本,补脾升阳提高免疫力,一方面可以用利咽清肺､清热解毒､利尿通淋等方法,如麻杏石甘汤合千金苇茎汤､喜炎平注射液治疗肺部感染,百令胶囊等虫草制剂可有效预防肺部真菌感染[15];三金片､清热利湿方[16]治疗下尿路感染等｡运用中药复方可制衡抗菌药物对元阳的损伤,合用或单用扶正祛邪法较单纯抗菌药物治疗预后更佳｡

3.2中西医结合抗凝抗栓方案临床上对于MIN预防性抗凝方面缺乏统一的标准｡临床实践中,对于血清白蛋白<25g/L的患者,院内低分子量肝素预防性抗凝,院外多口服抗血小板药,倾向于选择出血风险较小的氯吡格雷,华法林等抗凝药次之｡在预防性抗凝的过程中,主要以血清白蛋白水平作为预防性抗凝的依据[17]｡血液高凝状态患者,可予活血化瘀之品,如当归､丹参､水蛭､桃仁､红花等药物,或联合活血化瘀类中成药或水蛭素治疗[18]｡

3.3中西医结合预防急性肾损伤有研究发现,137例MN患者发生急性肾损伤的发病率为13.9%,感染和高血压是导致MIN患者发生急性肾损伤的高危因素[19]｡RIMN患者蛋白丢失,免疫力差,且长期反复应用激素､免疫抑制剂,加重免疫系统功能的缺失,患者体内稳态破坏,感染发病率增加,感染又会加重膜性肾病病情,形成恶性循环｡所以在RIMN患者的治疗过程中需时刻注意预防感染,通过中医调理增强患者体质,平衡患者阴阳,正气存内邪不可干,及时控制感染是避免RIMN患者出现急性肾损伤的关键｡

本文2则医案提示了免疫抑制剂运用过程中需要评估患者感染风险,中医药方案介入提前预防,在IMN患者中可加用虫草类制剂,提高免疫力､保护肾功能｡2例患者因药物治疗的不良反应,治疗过程中都选择了以中药为主的中西医结合治疗方案,症状得到部分或完全的缓解,笔者认为在治疗过程中,中药可通过改善人体内环境的状态进一步诱导出免疫抑制剂的作用､增强疗效,且可减轻其毒副作用和不良反应,需要细心观察患者症状体征及时调整辨证用药,即可发挥中西医结合治疗RIMN的优势｡

本文通过对2则验案的回顾性分析,发现多种治疗方案疗效不显或难以承受不良反应而停止免疫调节治疗方案的患者,运用中西医结合､多靶点全方位的治疗可缓解症状,证明了中医药可以作为RIMN的替代单一疗法或辅助疗法,也进一步提示在多种西医免疫治疗无效的情况下,可使用单纯中医治疗方案或中医结合西医免疫抑制剂多靶点方案治疗,为广大同仁提供经验与新思路｡

参考文献:

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基金资助: 湖北省医学领军人才项目(No.鄂卫通[2019]47);

文章来源:孙甘霖,王朝君,王小琴.王小琴教授中西医结合治疗难治性特发性膜性肾病经验[J].光明中医,2025,40(04):672-676.