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枇杷叶药理作用研究进展

2023-12-20 470 上传者：管理员

摘要：枇杷叶具有降血糖、止咳平喘、抗氧化、抗肿瘤等多种药理活性，在临床上多用于糖尿病、支气管炎、癌症等疾病的治疗。随着研究的不断深入，发现枇杷叶对皮肤病、脂肪肝、骨质疏松等症均具较好的治疗作用。本研究综述了近年来枇杷叶药理作用，以期为枇杷叶进一步开发利用、使枇杷资源物尽其用、延伸枇杷产业链提供理论依据。

关键词：
中药
枇杷叶
研究进展
药理作用
资源利用
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枇杷叶为蔷薇科（Rosaceae）植物枇杷[Eriobotrya japonica (Thunb.) Lindl.]的干燥叶，是中国传统常用中药。据2020年版《中国药典》记载，枇杷叶归肺、胃经，具有清肺止咳、降逆止呕之功，临床上主要用于肺热咳嗽、气逆喘急、胃热呕逆、烦热口渴等症，其活性成分主要为熊果酸、齐墩果酸和2α-羟基熊果酸（科罗索酸）等三萜酸。随着研究的不断深入，枇杷叶降血糖、止咳平喘、抗炎、抗氧化、保肝、抗肿瘤、抗肺纤维化等药理活性及作用机制相关研究报道显著增多，因此，拟对近年来发表的枇杷叶药理作用研究进展进行综述，以期为枇杷叶进一步的研究开发利用提供依据，为枇杷资源合理利用提供思考。

1、药理作用

1.1 降血糖作用

科罗索酸是枇杷叶中的主要活性成分之一，其具有类似胰岛素生理作用的降血糖活性，因此有“植物胰岛素”之称[1]。有学者[2]分析了枇杷叶中科罗索酸提取物与临床常用降糖药（格列齐特）对链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠空腹血糖的影响，结果发现，枇杷叶中的科罗索酸能显著降低糖尿病小鼠空腹血糖，且降糖作用优于格列齐特，此外，科罗索酸对糖尿病小鼠血脂指标还有改善作用。除了科罗索酸，枇杷叶中的倍半萜苷也是降血糖降血脂的潜在先导化合物。Li等[3]发现，从枇杷叶中分离得到的4种新倍半萜苷对棕榈酸诱导的Hep G2细胞胰岛素拮抗具有抑制作用，这4种新化合物通过腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路改善胰岛素抵抗Hep G2细胞的脂质积累。Chen等[4]从枇杷叶中分离得到一种新倍半萜苷SG3，其具有抑制肥胖、降血糖、减少炎症因子的释放及减轻Hep G2细胞肝脂质积累等作用。因肠道菌群组成与Ⅱ型糖尿病及相关代谢疾病密切相关，该课题组进一步研究发现，SG3可显著逆转2型糖尿病诱导的非酒精性脂肪肝（NAFLD）小鼠肠道微生物群落结构的失衡，减轻胰岛素抵抗、氧化应激及炎症反应，其作用机制可能与调节IRs-1、Nrf2、CYP2E1、NLRP3和肠道菌群的恢复有关。陈剑等[5]通过体外试验发现，枇杷叶中的6种三萜酸基本不受肠道菌群影响，可以原型形式抑制小肠α-葡萄糖苷酶，进而发挥降血糖作用。Wu等[6]也发现枇杷叶中的另一种倍半萜苷SG1，可通过缓解db/db小鼠胰岛素抵抗和炎症因子的释放，以及db/db小鼠肠道菌群的重塑，从而预防Ⅱ型糖尿病。陈蓉等[7]体外实验发现，枇杷叶提取液可促进双歧杆菌的增殖，经消化酶作用后产生抑制作用，推测枇杷叶提取液可能通过降低淀粉酶活性、增加益生菌代谢产物中的丙酸含量来调节血糖。

随着科技的发展，研究的技术手段多种多样。有学者通过网络药理学与分子对接技术，发现枇杷叶主要活性成分可调节氧化应激反应、对脂多糖反应以及丝氨酸/苏氨酸激酶活性，进而调控蛋白磷脂酰肌醇-蛋白激酶、晚期糖基化终产物受体及缺氧诱导因子-1等通路来调节Ⅱ型糖尿病患者血糖。该学者通过体外实验进一步发现，山奈酚、槲皮素等7个活性成分对α-葡萄糖苷酶的抑制作用均强于阿卡波糖，可用于Ⅱ型糖尿病的预防及治疗[8]。

1.2 止咳平喘作用

有学者[9]通过研究枇杷叶水提物在卵清蛋白（O-VA）诱导的小鼠哮喘模型和人气管平滑肌细胞中的抗炎作用发现，枇杷叶水提物不仅能显著减少炎症细胞的浸润和黏液的产生，还能抑制人气管平滑肌细胞的增殖，因此可有效预防过敏性气道炎症。He等[10]采用OVA诱导建立咳嗽变异性哮喘（CVA)BALB/c小鼠模型，研究枇杷叶水提物对模型小鼠的影响，结果发现，枇杷叶水提物可减少小鼠的咳嗽次数，延长咳嗽潜伏期，降低总支气管壁面积与支气管基底膜周长的比值，改善肺组织病理结构，缓解CVA小鼠的气道重塑，其作用机制可能与抑制基质金属肽酶9/金属蛋白酶组织抑制剂-1(MMP-9/TIMP-1）通路及调节肠道菌群有关。

1.3 抗炎、抗氧化应激作用

枇杷叶中的总黄酮具有显著的抗炎和抗氧化应激活性。研究发现，枇杷叶中总黄酮可通过减少促炎细胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α、NO、诱导型一氧化氮合酶等，抑制吸烟诱导的慢性阻塞性肺疾病（COPD）模型小鼠肺部组织形态学改变[11]。除此之外，枇杷叶总黄酮能通过显著抑制丙二醛（MDA）水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，从而抑制COPD小鼠肺组织中吸烟诱导的氧化应激，该作用可能与调节瞬时受体电位香草样蛋白I及其相关信号通路有关。另有研究证实[12]，枇杷叶中三萜酸同样可通过减少促炎细胞因子IL-6、IL-2、IL-1β和TNF-α等抑制炎症反应和MDA水平，提高SOD活性，产生抗氧化应激作用，但作用机制与枇杷叶总黄酮不同，枇杷叶三萜酸可能是通过调节活化蛋白激酶、核因子红素-2相关因子-2(AMPK/Nrf2）和制核因子κB(NFκB）通路发挥抑制炎症作用[11]。陈宝磊等[13]采用脂多糖诱导A549细胞建立肺损伤模型，通过比较正常培养细胞及不同剂量的枇杷叶提取物处理细胞的增殖、凋亡率，以及乳酸脱氢酶、超氧化物歧化酶、丙二醛含量和磷酸化磷脂酰肌醇-3-激酶、磷酸化蛋白激酶B、B细胞淋巴瘤-2、Bcl-2相关X蛋白蛋白表达量，发现枇杷叶可通过激活磷酸化磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路，减轻脂多糖诱导的实验细胞增殖抑制、凋亡和氧化应激作用，进而治疗急性肺损伤。

1.4 保肝作用

研究发现，枇杷叶中活性成分熊果酸能抑制体外培养的大鼠肝星状细胞（HSC-T6）增殖，降低细胞外基质含量的分泌，从而发挥枇杷叶抗肝纤维化作用[14]。Jian等[15]发现，枇杷叶总倍半萜苷（TSG）可通过抑制细胞色素P450 2E1的表达，显著降低高脂饮食诱导的NAFLD小鼠的体重和肝脏脂肪沉积，降低血清总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）的含量，缓解NAFLD氧化应激；进一步研究发现，TSG中的主要活性成分倍半萜苷I(SG1）可显著降低油酸诱导的NAFLD小鼠Hep G2细胞模型中的脂质沉积，TC、TG及细胞内游离脂肪酸的含量，减轻NAFLD的脂肪变性，降低氧化应激。该研究证实了TSG可能是枇杷叶治疗NAFLD的主要活性成分，SG1是其活性单体成分之一[16]。也有研究发现，枇杷叶中黄酮类化合物对PM2.5诱导的NAFLD小鼠具有保肝作用[17]。

1.5 抗肿瘤作用

枇杷叶中的熊果酸和齐墩果酸均具有抗肿瘤的作用[18]。Cha等[19]发现，枇杷叶经乙酸乙酯提取分离得到的2种化合物熊果酸和科罗索酸，可抑制B16F10细胞中基质金属蛋白酶Ⅱ（MMP-2）和基质金属蛋白酶Ⅸ（MMP-9）的活性，显著抑制肺癌细胞转移和扩散，提示枇杷叶乙酸乙酯提取物具有抑制癌细胞转移作用。任伟光等[20]采用均相时间分辨荧光法对枇杷叶乙醇提取物进行了表皮生长因子受体（EGFR）激酶抑制活性筛选，结果表明，枇杷叶提取物中的三萜类和酚类是其抑制EGFR激酶活性的主要活性成分。EGFR属于酪氨酸激酶Ⅰ型受体家族，是原癌基因Cerb-1的表达产物。抑制EGFR激酶活性可抑制肿瘤生长，因此可以说，枇杷叶提取物中的三萜类和酚类是其抗肿瘤活性成分。另有学者[21]发现，枇杷叶中科罗索酸、熊果酸、山楂酸和齐墩果酸对人白血病细胞系均具有抗增殖活性及诱导细胞凋亡的作用，其中以科罗索酸的活性最强，它主要是通过线粒体功能障碍和半胱天冬酶激活来诱导细胞凋亡。吴颖[22]研究发现，枇杷叶提取物能显著抑制肺癌细胞INHβB的表达及侵袭转移，且抑制作用呈浓度依赖关系。

1.6 皮肤病治疗

Th17细胞是治疗银屑病、系统性红斑狼疮等皮肤病的重要靶点细胞，研究发现，枇杷叶中的五环三萜类成分对Th17细胞有较强的抑制作用，可抑制银屑病皮肤炎症及表皮增生[23]。枇杷叶中的齐墩果酸通过抑制维甲酸受体相关孤儿受体t(RORγt）和Th17细胞的分化，降低相关血清抗体水平、白介素17A和干扰素-γ的表达，改善狼疮性肾炎临床表现，对系统性红斑狼疮的治疗具有潜在的临床价值[24]。

1.7 其他作用

枇杷叶提取物可通过促进肌原性分化、促进肌肉蛋白合成来改善老龄大鼠肌肉功能，减轻肌肉萎缩，预防老龄大鼠骨骼肌功能丧失[25]。枇杷叶中熊果酸不仅能抑制破骨细胞的分化，而且能抑制去卵巢小鼠的骨密度降低[26,27]。枇杷叶多糖可通过过氧化物酶体增殖物激活受体α通路改善抗thy I肾炎大鼠肾小球损伤[28]等。

2、问题与展望

近年来，枇杷叶除传统的降血糖和止咳平喘药理作用研究外，还有枇杷叶在肿瘤、免疫抑制剂性疾病、肝病、肾病等其他方面的研究，但这些研究仍处于初级阶段，研究报道不多且不够深入广泛，枇杷叶在这些领域的临床应用还需更多更深入的研究证据来支持，可加强枇杷叶对肝、肾、肿瘤等疾病的进一步研究。此外，目前在枇杷叶的药效学研究中，虽然部分实验样品已为单体成分，其作用机制已大致了解，但多数研究样品还处于提取物、有效总成分等初步研究层面，多数单体成分及其药效关系的作用机制仍不清楚，需结合分子生物学、细胞生物学、代谢组学、基因组学等现代科学技术进一步研究与考证，以从更深层次挖掘枇杷叶的药理作用机制，为枇杷叶的临床应用以及进一步开发提供理论依据。

枇杷叶作为枇杷的副产物，不仅在临床治疗中广泛应用，在保健食品领域也成果丰硕，目前以枇杷叶组方的保健品已有200余项，另外也有枇杷叶护肤品以及枇杷叶茶的加工研究[29,30]。因此，枇杷叶开发应用前景非常广阔。但调查研究发现，枇杷资源浪费十分严重，在枇杷的栽培和采收过程中，每年都有大量的枇杷非药用部位（如枇杷花等）被当作生产垃圾白白浪费。越来越多的研究表明，枇杷花、枇杷果具有与枇杷叶极其相似的化学成分及药理作用[31]，若能将枇杷非药用部位资源合理利用，将极大提高枇杷资源利用率。尤其在当前大健康背景下，合理利用枇杷资源，开发应用枇杷预防保健品、枇杷功能饮料、枇杷茶、枇杷护肤品等，将更具有巨大的现实意义，让枇杷药用及非药用资源均得到物尽其用，真正发挥枇杷临床药用价值及产业经济价值。

参考文献:

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[2]宋星,王婷婷,杨晓丹,等.枇杷叶中含科罗索酸提取物的分离纯化及降血糖活性研究[J].中国新药杂志,2017,26(2):214-219.

[5]陈剑,赵磊,黄晓杰,等.枇杷叶6种三萜酸的人肠道菌群生物转化及其抑制α-葡萄糖苷酶活性研究[J].时珍国医国药,2022,33(02):270-272.

[7]陈蓉,范丽丽,卢佳如,等.基于消化酶和肠道益生菌作用的枇杷叶降血糖作用研究[J].中国食物与营养,2021,27(9):61-68.

[8]孔红铭,叶嘉昕,赵雅婷,等.基于网络药理学和分子对接探讨枇杷叶防治Ⅱ型糖尿病的作用机制[J].核农学报,2022,36(12):2436-2446.

[13]陈宝磊,高映春,吴磊.枇杷叶提取物通过激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路减轻脂多糖诱导的肺细胞损伤[J].安徽医药,2022,226(3):453-457.

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[18]黎雪桂.枇杷叶主要提取物药理作用研究进展[J].中国当代医药,2012,19(11):17-18.

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[22]吴颖.枇杷叶提取物抑制肺癌细胞INHβB表达及侵袭转移[D].长沙:湖南中医药大学,2022.

[29]赵小娜.枇杷叶茶加工技术研究[D].咸阳:西北农林科技大学,2021.