阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是最常见的老年神经退行性疾病之一，其主要临床特征是进行性的记忆力减退、认知障碍和语言障碍等。AD的核心病理标志为β-淀粉样斑块(β-amyloid plaque, Aβ)和神经纤维缠结(neuro fibrillary tangles, NFT)。研究发现，神经炎症是促使AD中Aβ和NFT产生的重要因素[1]。补阳还五汤作为益气活血化瘀的代表方剂，临床广泛应用于心脑血管疾病，在治疗脑卒中后，改善颅内水肿，抑制脑组织炎症和动脉粥样硬化，稳定斑块等方面都有明显的效果[2,3,4]。本文总结相关文献从补阳还五汤抑制炎症反应角度进行探讨，以期为补阳还五汤治疗AD提供文献支持。

1、补阳还五汤治疗AD的作用

补阳还五汤出自清代王清任之《医林改错》,以黄芪为君药，补以元气；以当归为臣药，补血活血；搭配赤芍、川芎、红花、桃仁和地龙[5]。补阳还五汤具有活血祛瘀通经之功效。中医临床研究显示，多数的AD患者表现为气滞血瘀症[6];药理学研究表明，补阳还五汤不仅具有改善脑血流和修复损伤血管的作用，还具有抑制炎症因子释放、抵制血小板聚集和增强免疫作用[7]。

姜波[8]研究将AD模型大鼠分组给药后检测核因子胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)、S100β、核因子κBp65(nuclear factor kappa-Bp65,NF-κBp65)和核因子κB的抑制蛋白-α(inhibitor of NF-κB-α,IκB-α)蛋白表达，结果发现，补阳还五汤高剂量组(1.62 g·kg-1·d-1)和模型组GFAP的阳性细胞数分别为26.71±3.25和44.43±6.35,S100β的阳性细胞数分别为19.86±3.44和54.29±7.99,NF-κBp65的阳性细胞数分别约为20.14±4.53和48.29±4.92,IκB-α的阳性细胞数分别约为44.57±5.50和10.43±3.16,说明补阳还五汤通过抑制NF-κB的核转位与IκB的降解，降低GFAP和S100β表达，从而发挥保护神经细胞、改善学习记忆能力的作用。而后又测量大鼠血清中的Aβ和β淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein, β-APP)含量，结果显示，补阳还五汤高剂量组血清中Aβ含量为(420.73±38.74) μg·L-1,模型组为(548.36±68.27) μg·L-1,β-APP含量为(44.20±5.49) μg·L-1,模型组为(58.70±5.80)μg·L-1。这些结果表明，补阳还五汤可减少血清中Aβ和β-APP含量。于修芳等[9]研究表明，将淀粉样蛋白前体物质(amyloid protein precursor, APP)/早老素(presenilin, PS1)双转基因小鼠分组给药后用蛋白质印迹法(Western blot, WB)测量B细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein, Bax)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)的表达，结果显示，补阳还五汤高剂量组(37.06 g·kg-1)与模型组的Bcl-2/β-action, Bax/β-action, Caspase-3/β-action分别为0.60±0.01、0.60±0.01、0.71±0.01和0.48±0.01、0.75±0.09、0.85±0.01;这表明补阳还五汤能够调节APP/PS1双转基因AD模型小鼠海马组织中Bcl-2和Bax的比值，以及减少Caspase-3的表达，证明补阳还五汤可以通过减少海马组织中神经细胞的凋亡，发挥神经保护作用。马秀娟等[10]通过线栓法制造大鼠缺血模型，分组给药后使用WB检测丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK))/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mamma-lian target of rapamycin, mTOR)/自噬启动蛋白1(unc-51-like kinase 1, ULK1)自噬信号通路相关蛋白表达，结果显示，与模型组比较，补阳还五汤组的p-mTOR/mTOR比值与p-ULK1/ULK1比值均升高，p-AMPK/AMPK比值下降，提示补阳还五汤可以通过AMPK/mTOR/ULK1信号通路抑制自噬，发挥保护神经的作用。此外，刘斌[11]研究发现，补阳还五汤还可以调节APP/PS1小鼠体内低密度脂蛋白受体相关蛋白1(low-density lipoprotein receptor-associatedprotein1,LRP1)和晚期糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation end products, RAGE)的表达，研究结果显示，模型组和补阳还五汤高剂量组(37.06 g·kg-1)细胞模型中的RAGE和LRP1含量分别为0.87±0.03、0.64±0.03和0.78±0.05、18.44±0.05。结果表明补阳还五汤通过上调LRP1和下调RAGE含量，阻止Aβ水平升高发挥抗AD作用。补阳还五汤对大脑的保护作用已经受到广泛研究，其有效成分可以改善血脑屏障(blood brain barrier, BBB)完整性，降低自由基对脑的伤害，还可以减少血小板的活化和聚集，减少血栓的形成，对改善脑循环起积极作用[12]。

2、炎症反应与AD的关系

神经炎症反应是大脑应对感染、脑外伤、先天免疫缺陷或者中枢神经系统的损伤以及代谢毒物引起的免疫反应[13,14,15],这种炎症反应可以诱发AD、帕金森病(Parkinson’s disease, PD)等神经退行性疾病[16]。炎症反应在AD的病理改变过程中起关键性作用。在AD中，Aβ等病理因素激活小胶质细胞，活化的小胶质细胞介导产生炎症因子，引发炎症反应；此外，炎症因子与小胶质细胞和其他病理因素诱发炎症性级联反应，加重神经炎症及神经损伤[17]。AD患者脑内主要的炎症因子包括白细胞介素(interleukin, IL)-1Α、IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)。IL-1可能是导致AD病理改变的关键性因子。IL-1作为一种明确的促炎因子，在AD细胞因子循环过程中起中枢作用。IL-1直接调节AD的神经病理学的分子方面，包括神经元中β-APP的加工和表达，有利于斑块的形成和进展；tau蛋白的磷酸化，有利于神经缠结等。IL-1的每一个的调节过程都会加重脑神经的应激损伤，而且也会直接或间接导致各种炎症，形成一种恶性循环，加重AD[18]。TNF-α作为早期出现的细胞因子，是激活细胞级联反应的主要物质，可以通过诱发IL-1、IL-6、IL-8等的产生激发炎症连锁反应[19],并且TNF-α的过度表达还可以加速Aβ的形成，进一步加重循环中的炎症反应[20]。小胶质细胞在神经炎症中起着重要作用，其激活是炎症因子产生的重要途径。通过联合遗传连锁分析研究、候选基因研究、全基因组关联分析究(Genome-wide association study, GWAS)以及全基因组/外显子组测序的方法，已经发现有30多个与AD相关的风险位点[21]。在这些风险位点中，经过功能基因组学分析发现，载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)与髓系细胞触发受体2(triggering receptor expressed on myeloid cells-2,TREM2)为比较重要的2个位点，并且2个位点的基因突变约有50%以上与小胶质细胞和神经免疫有着密切联系。此外，表观基因组学分析表明，与先天免疫过程相关的增强子序列将优先富集AD的GWAS基因位点。上述研究通过基因水平表明，神经炎症在AD病理学中的核心作用[22,23]。链脲佐菌素(streptozocin, STZ)诱导的AD大鼠产生认知障碍以及神经炎性反应；经中药抗炎治疗后大鼠脑内TNF-α、IL-1β含量明显降低，缓解了神经炎性反应，治疗后大鼠逃逸潜伏期缩短为约35 s, 学习记忆能力得到改善[24]。神经炎症可以导致神经元凋亡，神经元的凋亡是AD的重要致病因素之一；凋亡的神经元能够释放含有let-7 miRNA的外泌体，其周围的神经元接受到外泌体后，会诱导激活Toll样受体(Toll-like receptors, TLR)7,并且通过增加下游信号分子的激活，进一步导致炎症因子的释放，增加神经炎症[25]。以上研究证明，神经炎症既是诱发神经元凋亡的原因，也是神经元凋亡后产生的结果。这说明对神经炎症的治疗对改善AD有积极作用。通过以上研究表明，服用抗炎药物可以缓解AD症状或病理进程，因此抗炎治疗可以成为治疗AD的一个重要方向。

3、补阳还五汤抑制炎症反应防治AD

基础研究AD作为最常见的一种神经退行性病变之一，其主要症状就是进行性认知功能的减退，而海马是大脑中与学习记忆能力尤其与近期记忆能力有关的脑区之一。AD患者脑内产生的Aβ沉淀、神经纤维缠结以及神经炎症等因素，都会影响海马正常的功能，使AD患者产生记忆力障碍。研究发现，补阳还五汤能够降低脑内炎症因子和病理产物的生成，保护海马体功能，改善AD患者学习记忆能力。于修芳等[26]从动物行为学研究补阳还五汤对APP/PS1双转基因AD模型小鼠学习与记忆能力的影响，并探究其对小鼠海马体炎症因子表达的影响；结果发现，补阳还五汤高剂量组(37.06 g·kg-1)在新物体识别实验中的识别指数为0.27±0.01,模型组为0.09±0.01,在避暗实验中避暗潜伏期为(234±17) s, 模型组(127±20) s, 补阳还五汤高剂量组IL-6/β-actin与TNF-α/β-actin分别为0.60±0.02和0.53±0.01,模型组为0.76±0.01和0.65±0.02,以上结果表明，补阳还五汤能够有效降低小鼠海马区炎症因子的表达，保护脑神经组织，并显著改善AD的学习与记忆能力。费洪新等[27]将补阳还五汤给药于AD小鼠模型，并研究补阳还五汤对小鼠海马中NF-κBp65的影响，结果显示，补阳还五汤高剂量组(37.06 g·kg-1·d-1)与模型组小鼠海马中NF-κBp65表达的阳性目标数分别为12.50±2.88与19.17±2.93;小鼠海马NF-κBp65 mRNA表达分别1.00±0.11和1.27±0.16,以上结果表明补阳还五汤能够降低NF-κB p65表达，增加Aβ清除，并显著减少诱导产生的炎症因子，减轻神经炎症；从而起到保护脑部神经，改善AD的作用。研究发现，补阳还五汤还可以通过对p38MAPK信号通路进行调节，以及抑制环氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX2)的表达，从而显著降低脑部缺血/再灌注损伤后大脑内的神经炎症，发挥了保护神经的作用，对血管性痴呆(vascular dementia, VD)有改善作用[28]。

组分研究补阳还五汤中的多个单味药物也具有抑制炎症反应的作用。氧化应激是机体炎症反应的一部分，通常是指体内氧化与抗氧化作用失衡，是AD的重要标志之一，其发生在疾病发病早期，并可以加剧疾病进展。研究发现，氧化应激的发生会导致促炎物质的释放如白三烯、血栓素等，诱导炎症反应的发生。在AD中线粒体功能损伤以及炎症，都会导致活性氧(reactive oxygen species, ROS)增加，而活性氧增加是机体产生氧化应激的重要因素[29]。氧化应激与炎症反应密切相连，因此，降低氧化应激水平可以有助于降低炎症反应。赵启跃等[30]研究将黄芪甲苷IV给药于通过侧脑室注射脂多糖(lipopolysaccha-rides, LPS)建立神经炎症AD小鼠模型，结果发现，模型组与黄芪甲苷IV组高剂量组(80 mg·kg-1)小鼠脑组织中的ROS含量分别为(25.16±2.93)和(12.08±1.64)pmol·(min·mg prot)-1,模型组和高剂量组NADPH氧化酶的胞膜亚基gp91phox和胞浆亚基p47phox蛋白表达分别为1.18±0.15、1.31±0.13和0.41±0.05、0.52±0.06。实验证明，黄芪甲苷IV可以通过抑制NADPH氧化酶的胞膜亚基gp91phox和胞浆亚基p47phox蛋白表达，减少ROS的生成，抑制脑内炎症反应。张海燕等[31]研究通过使用赤芍的有效成分赤芍总苷(total paeony glucosides, TPGs)对D-半乳糖(D-galactose, D-gal)所致记忆障碍模型大鼠进行治疗后发现，TPGs高剂量组(300 mg·kg-1)与模型组脑组织中的TLR4 mRNA表达水平分别为0.34±0.05和0.93±0.03;IL-33 mRNA的表达水平分别为0.38±0.05和0.98±0.05。结果显示，TPGs可以调节D-gal所致记忆障碍模型大鼠中TLR4和IL-33 mRNA的表达，加速自由基清除和抑制炎性因子释放，改善模型大鼠学习记忆能力。藁本内酯(3-butylidene-4,5-dihydrophthalide, LIG)是当归、川芎共同的有效成分。研究表明，LIG可以通过抑制TLR4的表达，减缓细胞外调节蛋白激酶1/2的磷酸化，抑制NF-κB的转录，从而降低小胶质细胞的激活，减少炎症因子的释放[32]。以上研究证明，补阳还五汤的单味药物也具有显著的抑制炎症反应、保护神经组织的作用。

临床研究AD是进行性神经退行性疾病，其发生与脑部病变有重要联系；大量研究表明，血管危险因素参与了AD的发生、增加了AD的发病率[33]。脑梗死是AD发生的一个重要风险因素，因此改善脑部血管循环，降低脑梗死发生率，可以有效预防AD的发生。临床研究表明，急性脑梗死患者，特别是气虚血瘀型，产生的各种临床症状；在治疗时以加味补阳还五汤为主，佐以溶栓药治疗，对改善脑梗死患者血液循环及临床症状具有良好效果。许国梅等[34]在临床收集98名气滞血瘀型脑梗死患者，分组进行治疗后发现，对照组和观察组的治疗有效率分别是73.47%和91.84%。对照组和观察组中治疗前和治疗后血清组织中IL-1β含量分别为(52.67±5.03)、(53.25±5.29)和(30.66±4.18)、(21.06±2.64)ng·L-1,t-PA含量分别为(10.43±2.15)、(10.75±2.39)和(14.61±2.60)、(17.14±2.25) μg·L-1,PAI含量分别为(48.15±4.15)、(48.07±5.38)和(45.03±3.61)、(42.72±2.83)μg·L-1。以上结果表明，与西药治疗脑梗死相比，加味补阳还五汤组在改善症状的同时还减轻了脑部炎症反应、促进了t-PA抑制物(plasminogen activator inhibitor 1,PAI-1)及组织型纤溶酶原激活物(tissue—type plasminogen activator, t-PA)水平动态平衡改善高凝状态，延缓病情进一步进展。临床上通过补阳还五汤抑制炎症反应治疗AD的文献尚无，有待进一步研究。

4、讨论

近些年来不断有研究表明神经炎症主动参与AD的发生发展进程。在机体中炎症是一种十分常见又基础的病理过程，是机体与炎症因子抗衡的一个过程。炎症因子可以分为促炎因子和抗炎因子，促炎因子可以引发组织细胞的破坏，使局部组织细胞出现变性、坏死；抗炎因子诱导机体抗病能力增加，有益于对促炎因子的清除，从而修复受损组织[35]。在AD大脑中，当小胶质细胞受到Aβ或者其他毒素刺激时，小胶质细胞就被激活；促炎因子在AD脑组织中的表达显著上调，释放IL-1、TNF-α等加速神经炎症反应。在临床治疗方面，抗炎治疗已经成为改善AD的一种重要的手段；众多研究表明，西药抗炎药物实验效果不理想，而中医的抗炎机制不仅在于抗菌和抗病毒，而且更加注重阴阳的平衡协调，其中包括对众多细胞因子协调、对炎症递质合成释放的抑制等，帮助恢复内环境的稳态，降低炎症反应[36]。

补阳还五汤能够通过减少血清中Aβ和β-APP含量、改善BBB完整性、降低NF-κBp65表达等途径显著减少AD中炎症因子的表达，延缓、减轻甚至逆转炎症的进展，改善AD患者的临床症状；充分发挥了中药复方多靶点、多环节、多途径的优势。尽管补阳还五汤改善AD症状与抑制神经炎症反应有关，但是补阳还五汤通过抑制炎症反应治疗AD文献较少、临床应用不广泛；同时仍有具体临床应用规范问题，以及补阳还五汤药物不良反应研究不够完善问题等还需要进一步结合临床和动物实验加以探究。本文以神经炎症反应为切入点，通过对补阳还五汤抑制炎症改善AD进行综述，为补阳还五汤在临床应用提供了理论参考，以利于进一步推广应用。

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文章来源:赵克武,刘彦宏,武凤等.补阳还五汤抑制炎症反应改善阿尔茨海默病的研究现状[J].中国临床药理学杂志,2023,39(22):3336-3340.