阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是一种以认知功能障碍为特征的神经退行性疾病，临床多表现为损伤记忆、言语、思维等功能，占所有痴呆患者的60%～80%[1]。据《Word Alzheimer Report 2022》统计，2019年全球有近5 500万例AD患者，到2050年预计将增加至1.39亿例[1]。年龄增长是AD主要的风险因素，随着人口老龄化的加剧，如果缺乏有效的干预措施，AD患者的比例将急剧增加，给家庭以及社会带来沉重负担[2]。尽管对AD的风险因素进行了广泛研究，但目前尚无预防或改善AD的有效疗法，因此探索新的治疗靶点和有效的干预措施控制AD很有必要。近年来，肠道菌群越来越受到重视，其与神经退行性疾病息息相关，包括亨廷顿病(Huntington′s disease, HD)、帕金森病(Parkinson′s disease, PD)和AD等[3]。肠道菌群与“脑-肠”轴之间的相互作用，简称微生物-脑-肠轴(microbiome-brain-gut axis, MBGA),已成为研究热点及关注焦点，越来越多的证据表明其与AD的发生发展有密切关系[4-5]。因此，本文基于 MBGA 与AD的关系及其相互作用机制进行探讨，并展望中医药干预肠道菌群防治AD的可行性及未来研究思路。

1、脑肠相关的理论渊源

中医脑肠相关以整体观念为核心，早在《灵枢·顺逆肥瘦》中记载：“手之三阴，从脏走手；手之三阳，从手走头；足之三阳，从头走足；足之三阴，从足走腹。”《灵枢·经脉》云：“大肠手阳明之脉，起于大指次指之端……上出于柱骨之会上、下入缺盆，络肺，下膈，属大肠；其支者……至目内眦，斜络于颧。”阐明脑与大肠通过经络沟通联系脏腑肢节，营运周身气血。其次，脑与大肠在生理上相互资助为用，在病理上也相互影响。《本草纲目·辛夷·发明》云：“脑为元神之府。”《灵枢·经脉》云：“人始生，先成精，精成而脑髓生。”脑调控人体五脏六腑的功能，其功能强健有力，则人体气血充沛精力旺盛，推动大肠、小肠有条不紊运行。《灵枢·五癃津液别》云：“五谷之津液……补益脑髓，而下流于阴股。”《素问·灵兰秘典论》云：“脾胃者，仓廪之官，五味出焉。大肠者，传道之官，变化出焉。小肠者，受盛之官，化物出焉。”脑功能的发挥是靠先天与后天精微物质所营养，后天精微物质通过脾胃运化水谷后，经肠道传导、泌别清浊等功能将精微物质输送至全身从而营养脑。若脑的功能失常或肠道功能失调，就会产生意识、思维、情志等精神活动异常的疾病，如HD、PD和AD等。由此可见，从脑肠之间的联系治疗精神情志类疾病存在坚实的中医理论基础，也为现代医学从“脑-肠”轴治疗疾病打下坚实根基。基于此，有了后世的“脑病治肠[6]”“肠病治脑[7]”“脑肠合治[8]”等方法，并认为脑肠间可通过多途径、多环节、多靶点相互作用。

现代医学所提出的“脑-肠”轴是一个将大脑与肠道功能整合的双向信息交流系统，源于蛙皮素对胆囊收缩素调节作用的研究[9],反映了中枢神经系统(central nervous system, CNS)和胃肠道(gastrointestinal tract, GIT)之间的相互作用[10]。在神经内分泌通路、免疫通路和代谢通路这3个主要途径的影响下，“脑-肠”轴将大脑与肠道连接起来，涉及GIT系统、自主神经系统(autonomic nervous system, ANS)、肠神经系统(enteric nervous system, ENS)和CNS等[11]。其中，CNS受肠道菌群影响较大，CNS通过传出自主神经通路对肠神经系统、肌肉组织和肠黏膜层产生影响，调节消化道的通透性、运动性和免疫力，从而作用于全身的代谢[12]。相反，肠道微生物通过传入信号通路和分泌生物活性物质影响大脑功能[13]。当“脑-肠”轴功能紊乱时，容易发生脑部疾病如精神分裂症与AD[14-15],其肠道菌群的类型和数量结构往往具有特异性[16]。

2、肠道菌群与AD

肠道菌群是指存在于人体GIT内的各种微生物群的集合，其利用相对多样性改变机体的生理及病理状况，并在维持机体免疫与代谢平衡方面发挥重要作用[15]。人体肠道内共有约1 000种细菌和 7 000 种菌株，其中以革兰阳性或革兰阴性厚壁菌属(Firmicutes, 51%)为主，包括乳杆菌属(Lactobacillus)、梭状芽孢杆菌属(Clostridium)、真杆菌属(Eubacterium),革兰阴性拟杆菌属(Bacteroidetes, 48%)包括拟杆菌属(Bacteroides)和普雷沃菌属(Prevotella)[17],占整个肠道微生物总数的90%以上[18],影响肠道菌群的平衡。其余如变形菌门(Proteobacteria)、放线菌门(Actinobacteria)等也能对人体的免疫系统、营养吸收产生重要影响[19]。

AD的病理过程主要是细胞外β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)沉积形成神经炎性斑块和细胞内的tau过度磷酸化后积聚形成神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs),发生氧化应激、炎症反应等，随后产生神经毒性和神经炎症，导致细胞死亡并降低正常的脑功能[20],同时线粒体功能障碍[21]、脑血管灌注不足[22]及肠道菌群紊乱[23]都会介导AD的病理过程。一些肠道微生物可以直接产生Aβ并通过胃肠道黏膜、血脑屏障等途径介导AD的病理过程，如金黄色葡萄球菌、伤寒沙门菌，之后进入脑内沉积，导致神经损伤，促进AD的发生发展[24]。在转基因AD小鼠体内发现拟杆菌门与细杆菌门增加，放线菌门、厚壁菌门、疣状菌门和变形菌门减少[25]。与无症状的对照组相比，AD患者中微生物的丰富度和多样性构成有所不同，其中厚壁菌门和放线菌门的丰度显著降低，而拟杆菌门丰度增加[26]。当肠道菌群紊乱时，各种肠道微生物如放线菌属、拟杆菌属、厚壁菌属等及其代谢产物如短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)、丝氨酸、谷氨酸等将发生改变，在AD患者中表现为Aβ积聚、神经元损伤和突触功能障碍等[27-28]。

3、中医药通过MBGA防治AD

AD归属于中医学“痴呆”“呆病”等范畴，以脏腑气血亏虚为基本病机，病位在心、脑，兼有肝、脾、肾，以痰、热、瘀、血、毒为病理因素相互影响[29]。历代医家根据其病机特点，采取补肾益髓、健脾益气兼化痰清热等多种方法治疗AD,取得了不错的临床效果[30]。由此可见，AD的中医病机为本虚标实，治疗以补虚扶正为主，兼清热化痰。

3.1 单味中药防治AD

石菖蒲是常用于治疗AD的中药，早在《理瀹骈文》中就有记载“心风痴迷菖蒲开其慧”,说明其具有开窍醒神的功效。石菖蒲水提取物可以改善AD小鼠的学习认知能力，其作用机制可能是通过上调结肠菌群中维生素B6或5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)的代谢通路[31];β-细辛醚是石菖蒲的有效成分之一，能快速通过血脑屏障(blood-brain barrier, BBB),增加乙酰胆碱转移酶(choline acetyltransferase, ChAT)水平、减少胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)和保护海马神经元的作用，改善AD症状[32]。在APP/PS1(APPswe/PS1dE9)双转基因小鼠中，既能通过上调突触素(synaptophysin, SYP)和谷氨酸受体1(glutamate receptor 1,GluR1)的表达改善AD症状[33],也能通过上调磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin, PI3K/Akt/mTOR)信号通路抑制Beclin-1自噬改善AD小鼠的认知能力[34]。并且，Wang等[35]还发现β-细辛醚能够抑制衰老相关性β-半乳糖苷酶(senescence-associated beta-galactosidase, SA-β-Gal),减缓AD患者细胞衰老，这一途径可能是通过促进自噬抑制Aβ的产生，从而达到防治AD的目的。

远志内含有多种有效成分，如皂苷、口山酮、寡糖酯和生物碱等，具有安神益智化痰的作用。《得配本草》记载：“神呆健忘、寤寐不宁等症，用以豁痰利气则可。”其中，远志RP皂苷能通过增强有益菌群和抑制有害菌群调节肠道微生物群，降低小鼠体内补体成分3(complement component 3,C3)、活性氧(reactive oxygen species, ROS)的表达，减轻神经炎症和神经功能障碍[36],缓解AD症状。

人参是临床常用于治疗AD的补虚药，具有大补元气、补心益肾的功效。人参皂苷作为有效成分之一，在上调白细胞介素-4(interleukin-4,IL-4)、白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)和免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)水平的同时，促进双歧杆菌属和乳酸菌属的丰富度上升[37],表明其可能通过MBGA对AD患者的肠道代谢与免疫系统产生积极影响。20(S)-原人参三醇[20(S)-Protopanaxatriol, 20(S)-PPT]是通过肠道微生物代谢由人参皂苷Re、Rg1和Rf所转化而来的[38],能通过抑制乙酰胆碱酯酶活性，提高乙酰胆碱表达水平，增加海马体中早期生长反应因子-1(early growth response-1,Egr-1)、原癌基因c-Jun(proto-oncogene c-Jun, c-Jun)结合环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)反应元件的表达水平，对经山莨菪碱诱导后具有认知障碍的小鼠起到神经保护作用，说明人参可能通过MBGA治疗AD[39]。

巴戟天作为“补药之翘楚”,具有补肾阳的功效，其中巴戟天低聚糖(oligosaccharides of morinda officinalis, OMO)作为有效成分之一，可以通过 MBGA 改善脑神经元凋亡和下调细胞内AD标志物Aβ1-42的表达，使AD动物模型的记忆力得到大幅改善[40],在小鼠的慢性应激模型中展示了类似的效果[41],而Yang等[42]利用微生物组学和代谢组学证实OMO能减轻AD模型动物症状，其机制可能为下调厚壁菌属与拟杆菌属的比值(firmicutes/bacteroidetes ratio, FBR),上调磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol, PG)与磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine, PE)的代谢水平。

郁金是姜科植物郁金的块根，《得配本草》记载：“失心癫狂，痰迷心窍。”擅长行气解郁化瘀。其有效成分之一姜黄素防治AD的机制为抑制Aβ斑块的形成，减弱tau过度磷酸化的程度，抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE)[43]等。在被注射姜黄素的APP/PS1模型小鼠中发现一氧化氮(nitric oxide, NO)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)和白细胞介素-1β(interleukin-1 beta, IL-1β)生成减少，核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信号通路被下调，由Aβ引发的炎症被抑制[44],此时拟杆菌属、普雷沃氏菌属和乳杆菌科等的相对丰度也发生改变，而上述肠道菌群则在AD的发生发展中起关键作用[45],说明姜黄素可能通过MBGA影响AD。使用抗Aβ抗体NP106联合姜黄素类似物TML-6治疗AD的过程中发现，APP/PS1模型小鼠认知障碍得到改善，且菌群恢复到健康野生型(wild-type, WT)小鼠水平，而联合治疗的机制为增强小胶质细胞吞噬Aβ的功能和降低促炎症细胞因子的水平[46]。以上均说明在通过MBGA的双向调节作用后姜黄素能更好地发挥防治AD的功效。

淫羊藿有效成分之一淫羊藿苷(icariin, ICA)可通过阻断AD模型动物生成Aβ1-42,并抑制淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)和β位点的APP裂解酶1(beta-site APP lyase 1,BACE-1)的表达，防止AD的发生发展[47]。在MBGA的双向作用下，ICA联合三七皂苷(panax notoginseng saponins, PNS)治疗APP/PS1小鼠，通过调节 NF-κB 和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信号通路，下调微管相互作用和运输蛋白3(microtubule interacting and trafficking 3,MIPT3)表达，上调2′-5′-寡腺苷酸合成酶样1(2′-5′-oligoadenylate synthetase-like 1,Oasl1)与毛干蛋白(trichoplein, TCHP)表达，抑制炎症因子的释放，从而改善AD小鼠的记忆障碍，恢复AD小鼠肠道菌群丰度[48]。

除此之外，另有研究表明，川芎[49]、肉苁蓉[50]、红景天[51]、茯苓[52]等中药或其有效成分同样能够起到防治AD的作用。以上结果表明，部分中药及其有效成分对于防治AD具有独特调节效果，这可能与中药有效成分及其提取物能减轻氧化应激反应、炎症免疫反应等，从而抑制Aβ生成或tau过度磷酸化等有关，进而达到防治AD的作用。

3.2 中药复方防治AD

黄连解毒汤首见于《外台秘要》,由黄连、黄芩、黄柏和栀子组成，具有清热解毒的功效，通过上调热休克蛋白70(heat shock protein 70,HSP70)表达，减轻Aβ1-42、总tau蛋白(total tau, T-tau)对神经元细胞的损害，改善认知障碍，从而防治AD[53]。AD的发病与神经炎症及肠道菌群紊乱密切相关，白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、干扰素-γ(interferon-gamma, INF-γ)、丙酸(propionic acid, PC)和SCFAs产生细菌，是AD早期诊断的生物标志物，而黄连解毒汤可通过干预MBGA抑制以上指标的表达，从而抑制肠道微生物紊乱和相关Aβ积聚，控制神经炎症并逆转认知障碍，防治AD[54]。

六味地黄丸作为滋补肾阴的常用方，由熟地黄、山茱萸、山药、茯苓、泽泻和牡丹皮组成。通过网络药理学研究发现，六味地黄丸可能通过甘油醛-3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, GAPDH)、Akt丝氨酸/苏氨酸激酶1(Akt serine/threonine kinase 1,AKT1)、白蛋白(albumin, ALB)、肿瘤蛋白p53(tumor protein p53,TP53)、淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)、IL-6等靶点，调节异常神经活性-配体受体通路发挥其抗AD作用[55]。CA-30是在六味地黄丸中被提取的低聚糖，不仅能改善AD小鼠的认知障碍和GIT微生物群紊乱，也能通过MBGA改善加速衰老小鼠P8(senescence-accelerated mouse P8,SAMP8)的认知能力，机制可能与降低促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)水平，增加CD19+B和减少CD4+CD25+Foxp3+T表达有关[56]。

黑逍遥散出自《医略六书·女科指要》,是由逍遥散加熟地黄配伍而成，具有补益肝肾脾的作用，被称为“三阴并调”[57]。该药能够通过调节Aβ在海马区的异常沉积，减轻AD小鼠认知障碍并改善学习记忆能力[58]。三甲胺氧化物(trimethylamine N-oxide, TMAO)是肠道菌群代谢的产物，加快了tau蛋白过度磷酸化这一进程，从而导致AD的发生发展。在MBGA双向作用下，通过调控肠道菌群三甲胺/含黄素的单氧化酶3/三甲胺氧化物(trimethylamine/flavin-containing monooxygenase 3/trimethylamine N-oxide, TMA/FMO3/TMAO)代谢通路抑制tau蛋白过度磷酸化，从而达到保护神经细胞、改善记忆障碍、防治AD的作用[57]。

二十五味珊瑚丸作为临床经典验方具有活血化瘀、安神镇静的功效，常用于治疗白脉病、AD[59-60]等中枢神经系统疾病，包括珊瑚、珍珠、珍珠母、诃子、红花等25种药材。研究发现APP/PS1小鼠服用二十五味珊瑚丸后，脱乳杆菌属、瘤胃梭菌属和不可培养的拟杆菌属被下调，硫弧菌属和普雷沃氏菌科被上调，AD小鼠的认知能力提高，其机制可能是在MBGA的作用下二十五味珊瑚丸通过调节肠道菌群防治AD[61]。

当归芍药散出自《金匮要略》,具有肝脾同调、血水并治的功效，由当归、芍药、川芎、茯苓、白术和泽泻组成，能通过抑制tau蛋白异常磷酸化[62]和增加α7烟碱样乙酰胆碱受体[63],多途径、多靶点地防治AD。最新研究表明，当归芍药散调节AD小鼠肠道内有害菌群与益生菌群的丰度，降低海马脑区Aβ1-42的表达，改善AD的认知障碍[64],进一步发现其机制可能与清除海马体Aβ和p-tau蛋白异常沉积、改善CA1区病理改变、增加尼氏小体数量有关[65]。

中药复方的药味较多、化学成分复杂，药理作用具有多靶点、多层次的特点，可能通过抑制Aβ积聚、抑制tau蛋白磷酸化、调节肠道菌群紊乱和改善神经炎症因子等发挥对AD的防治作用。通过 MBGA 防治AD的中药复方以补益肝肾脾与清泻痰热瘀毒为主，这也与AD虚实相兼的基本发病机制一致。

3.3 中医外治

针灸是运用针刺、艾灸、电针等方法刺激体表穴位，并通过全身经络的传导，调整脏腑气血功能，从而达到疏通经络、调和阴阳、扶正祛邪的目的，可能通过调控AD相关蛋白水平[66]、抑制神经炎症[67]和调控肠道菌群[68]等途径缓解AD症状。针刺通过MBGA的双向作用，降低APP/PS1小鼠Aβ积聚和tau蛋白含量，下调小鼠血清LPS水平，并改变肠道菌群和代谢产物防治AD[68]。同时，通过抑制小胶质细胞和Toll样受体4/NF-κB(Toll-like receptor 4/NF-κB,TLR4/NF-κB)通路，也能改善小鼠记忆与学习能力[69]。最新研究显示，经电针APP/PS1小鼠百会、大肠俞和足三里穴后，小鼠的认知功能得到了改善，这一机制可能与调节肠道菌群和“脑-肠”轴之间的联系，降低TNF-α、IL-1β 和白细胞介素-18(interleukin-18,IL-18)水平有关[70]。

4、结语

综上所述，肠道菌群紊乱是AD发生发展的重要机制，而Aβ积聚与tau过度磷酸化则是AD的主要病理过程。中医药作为防治AD的重要手段，在MBGA的基础上通过干预肠道菌群减少Aβ生成，降低tau磷酸化水平，减轻氧化应激、神经炎症等，为临床防治AD提供新的方法及思路。

然而目前仍然存在一些问题亟待解决：(1)大多研究观察中医药作用前后肠道菌群多样性的宏观差异，对中医药具体影响某一特定菌或菌群的研究较少；(2)中医药的作用机制复杂多样，作用于肠道菌群的靶点通路比较多，其作用机制有待深入研究；(3)对AD的相关研究未在临床上得以验证，只有开展多中心、大样本的临床试验研究，才能更好地了解其作用机制，防治AD。未来，随着生物信息学和微生物基因组测序技术的不断成熟，将引入蛋白质组学、转录组学、脂质组学等与微生物组学协同合作，相互验证，为进一步深入研究肠道菌群和AD的关系提供技术支撑，全面揭示疾病发生发展的机制。

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基金资助:国家自然科学基金项目(81960830); 教育厅滚动支持省属高校科研平台团队项目[黔教技(2022)023];

文章来源:陈光磊,沈俊希,郑宇皓,等.基于“脑-肠”轴与肠道菌群探讨中医药防治阿尔茨海默病[J].中医学报,2024,39(11):2270-2277.