阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是一种以认知功能进行性减退为特征的神经变性疾病，伴日常生活能力受损和精神行为改变，发病率持续上升[1]。2020年我国60岁以上AD患者已有983万人[2]。AD往往起病隐匿，经历临床前期、轻度认知功能障碍期，最终进展为痴呆，后期病情可能快速恶化，严重危害患者生命健康，早期筛查、诊断，尽早开始治疗尤为重要。然而，目前AD的筛查与诊治手段十分有限，美国食品和药物管理局批准的治疗药物均属于对症治疗药物，尚不能改变疾病进程[3]。我国人口众多，老龄化程度不断加深，基层地区医疗资源缺乏，AD的知识普及与防治任重道远。

中医药具有多靶点、多途径、不良反应少等优势[4]。课题组长期致力于AD的中医临床与基础研究，基于AD的病理特点，在既往临床实践的基础上总结出从虚损到瘀毒是AD不断进展演变的核心过程，提出了AD的“虚损瘀毒”理论[5,6]。本文从“虚损瘀毒”阐述AD的病机和治疗，以期为该病的临床诊疗提供思路。

1、AD“虚损瘀毒”病机演变规律

AD属中医学“健忘”“呆病”等范畴，虚损是AD发生发展的基础，因虚损而致瘀血、毒邪内生，瘀毒互结、蒙蔽清窍、损伤脑络是AD病情进展和恶化的关键。

1.1 虚损为基础

脏腑虚损是AD发病的基础。二者之间的密切关系主要体现在以下3个方面。

其一，五脏藏神，影响精神意识活动。机体的精神活动分属于五脏，五脏亏虚损及五神，可导致记忆、理解、判断等认知功能减退。心藏神，为君主之官，心的功能失常可以导致记忆力减退。如《医学心悟·健忘》言：“心藏神，神明不充，则遇事遗忘也。”《诸病源候论·多忘候》载：“多忘者，心虚也……心神虚损而多忘。”《诸病源候论·虚劳候》云：“心劳者，忽忽喜忘。”肝藏魂，《医法圆通·遗精》有“魂者，神之使也”之论，《读素问钞·脏象》直言“魂，神气之辅弼也”，魂随神而往来，魂伤则人的认知能力受损[7]。肺藏魄，魄全则感觉灵敏，动作协调，魄伤则言语错乱、记忆薄弱。如《灵枢·天年》曰：“肺气衰，魄离，故言善误。”《类经·天年常度》载：“老人目昏耳聩记事不得者，魄衰也。”脾藏意，“心有所忆谓之意”，脾病而失于健运、脾意不强亦可影响思维活动，令人健忘。《读素问钞·脏象》言：“意，记而不忘者也。”《三因极一病证方论·健忘证治》曰：“脾主意与思，意者记所往事……今脾受病，则意舍不清，心神不宁，使人健忘。”肾藏志，“意之所存谓之志”，志与意具有统驭精神的作用，志足则灵机多变[8]，智慧聪明。志与记忆力密切相关，如《灵枢·本神》载“志伤则喜忘其前言”，《医方集解·补养之剂》论：“志气衰……故迷惑善忘也。”

其二，脏腑气机影响机体阴阳清浊升降。心主布散，肾主封藏，水火即济维系了机体阴平阳秘的状态；肝主疏泄，肺主治节，二者共同调节周身气机升降不息；中土为四维升降的枢纽。而肾为脏腑阴阳之根本，脾运化水谷为脏腑气化提供物质基础，故五脏之中又以脾肾二脏尤为重要。头居高巅，头面为阳聚之处、清虚之地。正如《灵枢悬解·厥病七十七》所论：“平人清升浊降，头上清虚。”若脏气亏虚，头部阳气不足，精微亦不能上奉，则会导致神机失用，引发善忘之症。《灵枢·大惑论》将此病机概括为“上气不足，下气有余”，张介宾注解为“阳衰于上”“营卫留于下”“神气不能相周”，言明其要义。脏腑阳气充足，阳气才能发挥“精则养神”的作用；脏腑气化功能正常，机体才能维持阴阳清浊的升降有序，使浊阴不能上泛而蒙蔽清窍、扰乱神机。

其三，脏腑化生精、气、血、津、液，是脑主神明的基础。脑髓充盈是元神充沛、认知功能正常的关键。脑为髓海，由肾中真阴真阳化生，《医学入门·明堂仰伏脏腑图》谓：“诸髓皆属于脑……髓则肾主之。”而饮食水谷入胃，脏腑化生的精、气、血、津、液又可与髓相互资生转化，如《灵枢·五癃津液别》言：“五谷之津液，和合而为膏者……补益脑髓”。髓由先天之精化生，后天之精充养，贯注于脑，是脑主神明的物质基础。《灵枢·口问》言：“上气不足，脑为之不满”，精、气、血、津、液生成不足均可致髓海空虚，脑神失用，发为AD。此外，脏腑经络之血气皆上于面而走空窍，气血分布异常亦可引起神志改变，如《素问·调经论篇》曰：“血并于下，气并于上，乱而喜忘。”血偏聚于下部，上部供养不足，则会出现神乱而健忘的症状。

综上所述，年老体衰，或先天禀赋不足，加之六淫侵袭、七情内伤，致脏腑精气虚损，脑失所养，神明失用，是AD的病因病机，尤以脾肾二脏的虚损为发病的关键。虚损是AD发生发展的基础，并贯穿AD病理进程的始终。本阶段为AD发病初期，可能持续较长时间，患者可能认知功能正常但存在生物标志物异常，也可能表现为主观认知功能下降或轻度认知障碍。大脑能量代谢紊乱、线粒体功能障碍、胆碱能失调等早于神经元凋亡和AD典型病理特征的出现[9,10,11]，从中医学角度而言，这些病理机制均可归纳为AD的虚损阶段。

1.2 血瘀致病变

虚损是AD发病的初始阶段，虚损进一步发展，机体则会出现气、血、津、液等物质代谢异常，其中，血瘀是AD病理进展的关键。血与神志活动密切相关，《灵枢·营卫生会》云：“血者，神气也。”而血脉通利是神气清明的必要条件，《灵枢·本神》载：“脉舍神。”正如《医学入门·类伤寒》所言，血脉如同身体的河渠，“贵流通而不贵凝滞”，血瘀是“百病之胎”，会引起善忘、昏愦、如狂等诸多神志症状。本阶段的血瘀涵盖了血行不畅和继之出现的瘀血内阻、痰瘀互结等病理状态，患者会出现记忆、语言及其他认知功能的减退。

脏腑精气亏虚，气对血的充养、固摄、推动、温煦不足，则导致脉道枯涩或血行迟缓，血亏而精少，脑窍失荣，髓消神呆。血行不畅又阻碍脏腑经络的气机运行，导致气血水交互为患，产生气滞、痰浊、瘀血等病变。久病入络，络脉不通，亦可产生瘀血。且七情为五脏所主，脏腑气血失和易致情志内伤，五志过极化火又可煎熬津血，使痰瘀胶结，加重病情。

瘀血是本阶段的重要病理产物。其一，瘀血不去，新血不生，虚损无以补益。其二，瘀血内阻，清阳不能上升，精微难以上奉，不论瘀血停留何处，均可使清窍失养，思维混沌而健忘。如《诸病源候论·卒被损瘀血候》曰“夫有瘀血者，其人喜忘”；《伤寒论》谓“其人喜忘者，必有畜血”；《血证论·健忘》言“血在上，则浊蔽而不明矣”。其三，瘀血可导致产生水湿、痰浊等病理产物，血不利则为水，痰瘀互结，随经流窜，上蒙脑窍，壅滞脑络，从而加重认知障碍。

血瘀在AD核心病机演变过程中起到重要作用，本阶段如未及时阻截，则导致毒的产生。现代医学中的神经血管功能障碍、脑小血管疾病、血脑屏障损伤等均可归纳为AD的血瘀阶段。近年研究亦有表明，这些机制在促进AD毒性病理沉积方面十分关键[12,13]，与本文“因瘀化毒”理论相符合。

1.3 瘀毒损脑络

毒是AD病理进程最终阶段的产物。《说文解字·屮部》云：“毒，厚也，害人之草，往往而生。”《说文解字注·卷一下》对其的注释为：“因害人之草，往往而生……其生蕃多则其害尤厚。”从其字义来看，毒为有害物质聚集而成，是具有传播性、强烈危害性的物质。《金匮要略心典·百合狐惑阴阳毒病证治》认为“邪气蕴蓄不解”是谓毒。本阶段患者正气虚损，而有形实邪又未及时清除，在体内蓄积日久，量变达到质变，转化而为毒。毒的致病力较瘀血、痰浊更甚，且更为顽固难除，可以流窜经络、戕害形体、损伤脑络，又能进一步耗损正气，使瘀血痰浊更盛。《冯氏锦囊秘录·论气虚血热补泻》对毒与气血的论述与本病相近，认为血可载毒、气可拘毒，“气血与毒同混一处，但气血偏亏，未能续运，毒邪太盛，况以久缠，气血不能顿化其毒，以出毒于气血之外，毒邪未肯疑释于内”[14]。正气不能疏解毒邪，反与瘀毒纠缠难解，正愈虚而毒愈盛，瘀毒损伤脑络，与脑中精髓混杂，败坏脑髓、损害脑神。瘀毒损脑络是AD进展的最终阶段，患者记忆力减退，认知障碍在本阶段加重，甚至出现精神行为异常。β淀粉样蛋白（amyloid β-protein,Aβ）沉积形成的老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结是AD的典型病理特征[15]，符合中医毒的特点。继之其后的炎症级联反应等一系列AD病理过程，是导致神经元损伤和死亡的主因，可以用本阶段正虚难以抗毒的病机归纳。

综上所述，AD的发病历经无症状期、轻度认知功能障碍期和痴呆期，基于AD的病理特点及各阶段的临床表现，课题组认为“因虚致瘀，因瘀化毒、毒损脑络”是AD的核心病机演变过程，虚、瘀、毒交互为患是AD不断进展、恶化的关键。

2、基于“虚损瘀毒”治疗AD

中医药治疗AD具有易普及推广、全阶段可覆盖、多靶点干预等特点。AD“虚损瘀毒”核心病机演变的确立有助于AD的早期筛查和治疗，发挥中医治未病的优势。在AD病理进程中，虚损瘀毒的程度轻重不同。以虚损为主要病机时，可见记忆减退、腰膝酸软、倦怠思卧、脑转耳鸣、气短乏力等症状；以瘀为主要病机时，可见思维迟钝善忘、面色口唇及爪甲色暗、心悸、肌肤干燥、胸闷不饥、头身困重等表现；以毒为主要病机时，出现智能减退、神情呆板、不认亲疏、思维混乱、喜怒不定、呼骂不休等症状。然而在临证时，虚损、瘀、毒往往交互杂糅，难以明确区分，患者表现为以认知减退进行性加重、神呆乏力为主证，以腰膝酸软、头晕耳鸣、面色晦暗、肌肤甲错为次证，此外还有舌质暗、脉沉或细，体现虚损瘀毒并存的特点。针对AD虚损瘀毒证，课题组提出各阶段共同治疗的原则，以补虚益智、活血解毒为核心治法。并据此治法创立了还脑益聪方和益智清心方。基础研究表明，该治法指导下的中药复方能显著改善AD动物模型的空间学习记忆能力及海马病理形态，发挥调节脂质代谢、改善突触可塑性、抑制神经炎症和细胞凋亡等多方面的作用[16,17,18]。

2.1 补虚扶正以治病本

虚损贯穿AD病理进程的始终，补虚扶正是其治疗的基础。补益五脏之虚损，以安五神，促使脏腑阴阳调和、气机升降有序，化生精血津液、补益脑髓，从而恢复神机。

法一，五脏同补。课题组认为，人参既能大补五脏之气，又能“安精神，定魂魄”，针对以AD虚损为基础的病机，可发挥形神同治、开心益智的功效，对于神疲倦怠、四肢无力等症状突出的AD患者疗效尤佳。清代医家陈士铎有“治善忘，非以人参为君”之论。其《辨证录·健忘门》中所记载的生慧汤、扶老丸、生气汤、通郁汤、神交汤中均有人参，起到补肾气以生精、健脾气以益气、补肺气以生津、补肝气以养血、补心气以安神之效。药理研究表明，人参皂苷Rg1、Rb1可以通过减少Aβ聚集、改善脑代谢、抑制自噬等多种途径，发挥神经保护作用，改善AD认知功能[19]。

法二，重在脾肾。肾为先天之本，藏精而舍志，《本草通玄·草部》言：“精不足则肾衰……故善忘，精足志强则善忘愈矣”。补肾益精的药物可以生髓强志，在临床上治疗AD有确切疗效[20]。制何首乌味甘，性温，补肝肾而益精血，《雷公炮制药性解·草部中》中言“何首乌大能补益”，具有强健肌肉、坚利筋骨之功，能“助精神”“添精髓”，李中梓评价其为治疗老年病的要药，临证时可用于因精亏血虚、风阳上扰导致的腰膝酸软、眩晕耳鸣等症状的AD患者。此外，可选用熟地黄、女贞子等填补真阴、滋补肝肾，使肾水充足、精满髓充，适用于肝肾阴虚引起头昏目眩、腰膝酸软等症状的AD患者。补肾阳可选用肉苁蓉、锁阳等药物，既能补肾助阳益精血，又能润肠通便，适用于伴见腰膝无力、便秘等症者。

脾为后天之本，治疗重在补脾气与脾阳。《时方歌括·五味异功散》曰：“补中宫土气，达于上下四旁，而五脏六腑皆以受气。”茯苓甘淡健脾，《本草新编·卷之四》谓茯苓“养神益智”，茯神“尤治善忘”；《千金翼方·本草中》谓茯苓主“忧恚惊邪，恐悸”，茯神主“多恚怒，善忘”。二药可用于少气懒言、食少便溏等症状明显者，亦适用于伴见情志异常的患者。黄芪甘温健脾、补气升阳，张锡纯认为重用黄芪可“助血上升以养其脑髓”，临证可用于改善AD患者疲劳乏力、倦怠思卧等症状。此外，还可选用脾肾同补的山药以增意强志。淫羊藿、补骨脂、刺五加等药物适用于脾肾阳虚导致腰膝酸痛、尿频等症状的患者。

法三，兼顾他脏。伴心虚者，可选用当归、龙眼肉等补养心血，酸枣仁、远志等宁心安神。如《赤水玄珠·健忘门》记载归脾汤可以“兼理心脾，神宁意定”，从而治疗健忘。伴肝虚者，可选用柴胡、升麻、薄荷、枳壳等风药疏肝，助木气升达，或应用柴胡汤类方，师法《辨证录·健忘门》“通其肝气之滞”论治。伴肺虚者，可选用宣肃肺气之品，如生姜、五味子、麦冬等，亦可肺脾同补，培土以生金。

2.2 活血化瘀以防病变

瘀血是导致AD进展的重要病理产物，活血化瘀法可防止痰浊、毒邪的进一步产生，是AD临床研究的常见治法[21]。血随气行，气寒而行迟则血涩滞，气虚血瘀者应补气活血，如运用四物汤、补阳还五汤等；气滞血瘀者应行气活血，如运用通窍活血汤、血府逐瘀汤等。川芎是AD血瘀阶段的常用药物，其辛温升散，禀春气而入肝，肝经与督脉会于巅，既能引清阳之气上行于头，可为诸药引经；又能“破癥结宿血而养新血”；还能解诸郁直达三焦，行气以防痰浊内生。川芎的入血成分阿魏酸具有抗血小板聚集、抑制氧化应激和神经炎症等药理作用[22,23]。此外，丹参、三七、红花、姜黄等单味中药也已被证实在AD的治疗中可发挥促进微循环、抑制Aβ沉积、保护神经细胞等作用[24]。对于痰瘀互结、蒙蔽脑窍者，可选用化痰开窍之品，如石菖蒲、远志等。对于痰盛或痰瘀化热者，可选用白术、胆南星、竹茹等，增加健脾化浊、清热除痰之力。

研究表明，神经血管单元功能障碍等是AD重要的发病机制[25]，该机制是中医学瘀证的微观表现，会影响脑血流调节，破坏血脑屏障完整性，并进一步促进AD毒性蛋白的沉积[26]。然而，现已上市的用于治疗AD的西药尚不能针对血瘀阶段的病理机制发挥作用，不能扭转AD的病理进程。中医药在治疗血瘀方面经验丰富，可采用活血化瘀法防止AD因瘀致毒、瘀毒互结的病理转化，具有广阔的治疗和研究前景。如李向飞等[27]发现，运用滋阴活血饮联合西药治疗AD肾虚血瘀证患者，在提高认知能力和生活能力方面优于阳性对照组。于婧雯等[28]对银杏叶提取物联合西药治疗AD患者的研究进行Meta分析，发现疗效优于西药单药治疗，且未增加不良反应。

2.3 解毒祛邪以截病势

瘀久化毒，正气愈虚，导致瘀毒互结，毒邪损伤脑神。治疗重在解毒安神，同时兼顾前法，截断瘀毒胶着之病势，使瘀祛毒解，神机复用[29]。黄连、栀子等药物具有泻火解毒的功效，是目前AD相关研究中的常用药物。黄连味苦，性寒，课题组认为小剂量黄连非但不伤正，反而能厚肠胃而安心神。黄连既能除脾胃中湿热而通降阳明，又可清心火而解神明之毒，正如《本草经解·草部下》言“火清则心明，能记忆也”，同时可以佐制补虚、活血化瘀药的辛温之性，使阴阳相济，补泻相宜。小檗碱是黄连的入血、入脑成分，可以通过增强Aβ自噬清除等多种途径减轻神经毒性，抑制炎症级联反应[30]。栀子苦寒，《神农本草经·中品》言其能除“邪气，胃中热气”，《长沙药解·卷一》亦载其“清心火而除烦郁”，对于因瘀毒互结、烦热扰心引起烦躁不寐、口苦、苔黄等症状的AD患者尤为适用。

瘀毒交结，损伤脑络是AD发展的最终阶段，毒愈深则AD认知障碍程度愈重，毒邪不除则痰瘀难解、正虚难复。解毒是AD重要而有效的治法，不仅可以改善认知，还能减少AD的典型病理改变，如黄连解毒汤能明显改善AD模型大鼠的学习和记忆障碍，降低海马中Aβ水平，抑制氧化应激[31]；解毒益智方可以抑制海马细胞焦亡，减少Aβ沉积和神经炎症，提高AD大鼠模型的学习记忆能力[32]。此外，对于瘀毒日久、毒邪深入的患者，可选用开窍醒神之品，调节血脑屏障，以助诸药入脑，如冰片等[33]。

3、验案举隅

患者，男，70岁，2021年8月19日初诊。主诉：记忆力减退3年余，加重半年。患者3年前无明显诱因出现记忆力减退，近半年加重。2021年7月于当地医院诊断为AD。颅脑MRI示：脑白质脱髓鞘，老年性脑改变，双侧海马萎缩。神经心理学测评结果：简易精神状态检查表（mini-mental state examination,MMSE）为23分；蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment,MoCA）为20分；日常生活能力量表（activity of daily living scale,ADL）为20分；临床痴呆评定量表（clinical dementia rating,CDR）为1分。甲状腺功能未见明显异常。当地医院予盐酸多奈哌齐片（扶斯克，国药准字H20040745，规格5 mg/片）每晚睡前口服1片。患者服药后出现恶心、呕吐不良反应，遂停药。为求中医治疗，至李浩教授门诊就诊。刻诊：近事易忘，记忆力减退，体质量减轻，时有心烦急躁，纳少，易困易睡，疲劳无力，大便正常。舌淡暗，苔薄黄，脉弦滑。西医诊断：AD。中医诊断：痴呆（虚损瘀毒证）。治以补虚益智，活血解毒。方予还脑益聪方加减。处方：制何首乌10 g，党参30 g，黄连10 g，川芎15 g，当归30 g，鬼箭羽15 g，赤芍20 g，天麻20 g，炙黄芪40 g，升麻10 g，北柴胡12 g，鸡内金30 g。14剂，水煎服，每日1剂，早晚饭后温服。

2021年9月2日二诊：记忆力减退似有好转，心烦易急，舌红，苔薄白，脉弦数。前方加夏枯草30 g、石菖蒲10 g,14剂，煎服法同前。

2021年9月16日三诊：自觉症状好转，心烦易急，舌脉同前。前方增北柴胡至15 g、夏枯草至40 g,14剂，煎服法同前。

2021年9月30日四诊：患者及家属诉诸症状明显好转，记忆力较前改善，MMSE为25分；MoCA为22分。大便每日2～3次，纳可，舌淡嫩，苔黄，脉弦细。前方增党参至40 g,14剂，煎服法同前。嘱规律服药，定期复诊。半年后随访，患者记忆力减退未见明显进展，余无不适。

按：患者年迈体虚，肾精亏虚，脑失所养，神机失用，故髓减而善忘。本病病位在脑，脑为元神之府，正如《医林改错·脑髓说》所言：“灵机记性在脑……高年无记性者，脑髓渐空”。肾为封藏之本，藏精化髓充养脑窍，肾精亏虚则髓减脑消，故患者以善忘为主症，伴见易困易睡。“夫精者，身之本也”，肾为先天之本，肾虚则诸脏腑功能活动减退。一则水土同源，致脾胃运化失常，气血生化乏源，故患者纳少、体质量下降、疲劳无力；二则肝肾同源，精亏血少，肝失条达，故情绪急躁；气机不畅则脉道不利，瘀血内生，故舌质淡暗。脾虚而肝郁，痰浊内生，蕴而化热，故舌苔薄黄而脉弦滑，热扰心神，故心烦。虚损为本，致痰瘀互结，日久化毒，发为本病。治疗以补虚益智、活血解毒为法。方中以制何首乌为君药，补益肝肾、固精填髓；以党参为臣药，补气健中、益气生血；以黄连为佐药，清热解毒、清心除烦；以川芎为使药，活血行气、开郁升清。四药合用，补肾健脾、活血解毒。炙黄芪补气健脾，当归养血活血，二药共助党参、川芎，使补气活血之效彰。鬼箭羽活血化瘀、蠲痹通络，赤芍活血凉血，共奏化瘀通络之功。北柴胡疏肝解郁，天麻祛风化痰。鸡内金开胃消食而助参芪、健脾固精而助首乌。升麻合北柴胡而通达清阳、合党参而助脾升清，促使气血升达脑窍。二诊时患者记忆力减退好转，但心烦易急而脉弦数，故增夏枯草、石菖蒲以泻火除痰、益智开窍，诸症减轻，效果明显。三诊时患者仍心烦易急，故增加疏肝解郁、清热泻火之力。四诊时患者舌淡嫩而脉弦细，故增加党参剂量以补虚。针对虚损瘀毒的病机，治疗以补虚贯穿始终，兼以活血解毒，疗效较佳。

4、结语

中医药防治AD具有广阔的研究前景，但目前AD的中医辨证分型复杂，缺乏统一性和规范性，给实际应用带来诸多困难。在既往研究的基础上，总结出“虚损为基础，血瘀致病变，瘀毒损脑络”是AD的核心病机演变过程，补虚益智、活血解毒是AD的主要治法。应进一步构建和完善AD“虚损瘀毒”病因病机学说体系，为中药新药防治AD的临床与基础研究提供依据。

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基金资助:国家重点研发计划“中医药现代化”重点专项(2022YFC3501400);国家自然科学基金项目(82205233);

文章来源:黄巧艺,马丽娜,吴素素等.基于“虚损瘀毒”探讨阿尔茨海默病的病机与治疗[J].湖南中医药大学学报,2024,44(03):461-466.