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外周血生化指标对乳腺癌的预测价值

2020-10-29 368 上传者：管理员

摘要：目的分析外周血生化指标对乳腺癌患者淋巴结转移的预测价值。方法回顾性收集300例体检健康者（对照组）以及306例乳腺癌患者（乳腺癌组）的临床和生化指标资料，同时，根据乳腺癌患者是否发生淋巴结转移，分为转移组和未转移组。比较对照组和乳腺癌组，以及转移组和未转移组之间生化指标的差异，并进一步利用Logistic回归筛选淋巴结转移的独立危险因素。结果乳腺癌组患者外周血中碱性磷酸酶（ALP）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶MB(CK-MB）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、三酰甘油（TG）、α-羟丁酸脱氢酶（α-HBDH）、脂蛋白（a)[LP(a）]、总胆汁酸（TBA）水平显著高于对照组（P<0.05）；总蛋白（TP）、清蛋白（ALB）、球蛋白（GLO）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、ALT/天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、胆碱酯酶（CHE）、直接胆红素（DBIL）、肌酐（CREA）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著低于对照组（P<0.05）。转移组患者外周血中ALT/AST水平显著低于未转移组患者，差异有统计学意义（P<0.05);CK-MB、CK-MB/CK水平高于未转移组患者，差异均有统计学意义（P<0.05）。Logistic回归分析显示，CK-MB/CK(P=0.006,OR=24.744）以及TBIL(P=0.019,OR=1.065）是乳腺癌淋巴结转移的独立危险因素。结论 CK-MB/CK和TBIL是乳腺癌淋巴结转移的独立危险因素，对预测淋巴结转移可能具有一定价值。

关键词：
乳腺癌
总胆红素
淋巴结转移
肌酸激酶同工酶MB
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乳腺癌是严重威胁全球女性健康的最常见恶性肿瘤之一，亦是我国女性中最常见的恶性肿瘤[1]。腋窝淋巴结是乳腺癌早期的主要转移部位，而淋巴结转移情况是影响乳腺癌的分期诊断、制订治疗方案及判断预后情况的重要因素[2]。目前腋窝淋巴结清扫术是乳腺癌患者的常见治疗方法，但可能破坏局部淋巴系统及引起患侧手臂淋巴水肿等并发症[3]。因此术前确定淋巴结是否转移对乳腺癌的分期、手术方式的选择等均具有十分重要的临床价值。

目前判断乳腺癌淋巴结转移尚缺乏简单、快捷的生物学指标，而且外周血生化指标对淋巴结转移的预测价值少有文献报道。本研究回顾性分析300例体检健康者和306例乳腺癌患者的临床和生化指标资料，分析两组之间生化指标的差异，以及乳腺癌淋巴结转移患者和未转移患者之间生化指标的差异，同时分析淋巴结转移的独立影响因素，旨在探讨外周血生化指标对乳腺癌患者淋巴结转移的预测价值。

1、资料与方法

1.1一般资料

选择2012年12月至2018年7月在本院住院的306例女性乳腺癌患者为乳腺癌组，年龄27～89岁，平均（52.8±11.8）岁。其中淋巴结转移126例（转移组），未转移180例（未转移组），且均未发生远处器官转移。纳入标准：所有病例经本院病理科对手术切除病灶行病理检查证实为乳腺癌，且术前均未进行放化疗等辅助治疗。排除标准：合并其他恶性肿瘤及肝、肾等重要器官病变；患有感染性疾病及血液系统疾病；近期服用保肝及调脂药物。同时选择同期300例女性体检健康者为对照组，年龄27～81岁，平均（48.3±8.6）岁。乳腺癌组和对照组研究对象年龄资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准通过。

1.2方法

采集所有研究对象清晨空腹静脉血3mL于促凝管中，2136×g离心5min，取上清液于3h内完成检测。检测指标：总蛋白（TP）、清蛋白（ALB）、球蛋白（GLO）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、胆碱酯酶（CHE）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶MB(CK-MB）、肌酐（CREA）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、葡萄糖（GLU）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、α-羟丁酸脱氢酶（α-HBDH）、脂蛋白（a)[LP(a）]、总胆汁酸（TBA）、腺苷脱氨酶（ADA）。以上生化指标均采用罗氏Cobasc702全自动生化分析仪检测，所有检测项目质控结果均在控。

1.3统计学处理

所有指标均用GraphPadPrism6.0进行正态性检验，符合正态分布的计量资料采用表示，两组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料采用中位数和四分位数间距[M(P25,P75）]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。采用SPSS22.0进行多因素Logistic回归分析，方法为逐步向后法。将单因素分析中P<0.1的指标纳入多因素Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1对照组和乳腺癌组生化指标的比较

结果显示，乳腺癌组患者外周血中ALP、LDH、CK、CK-MB、BUN、UA、TG、α-HBDH、LP(a）、TBA水平显著高于对照组（P<0.05);TP、ALB、GLO、ALT、ALT/AST、CHE、DBIL、CREA、TC、HDL-C、LDL-C水平显著低于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2乳腺癌淋巴结转移组和未转移组生化指标的比较

乳腺癌淋巴结转移组患者外周血中ALT/AST水平显著低于未转移组患者，差异有统计学意义（P<0.05);CK-MB、CK-MB/CK水平高于未转移组患者，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表1生化指标在对照组和乳腺癌组间的比较[M(P25,P75)]

表2各生化指标在乳腺癌淋巴结转移组和未转移组之间的比较

2.3乳腺癌淋巴结转移的独立影响因素

采用Logistic回归进一步分析上述生化指标对乳腺癌淋巴结转移的预测价值，结果显示，CK-MB/CK(P=0.006，β=3.209,Waldχ2=7.636,OR=24.744,95%CI:2.542～240.892）和TBIL(P=0.019，β=0.063,Waldχ2=5.508,OR=1.065,95%CI:1.010～1.122）是乳腺癌淋巴结转移的独立危险因素，CK-MB/CK和TBIL每增加1个单位，乳腺癌淋巴结转移风险分别增加24.744倍和1.065倍。

3、讨论

转移和复发是制约乳腺癌治疗效果的关键因素，而淋巴结转移预示乳腺癌患者预后不良[4]。因此，术前预测乳腺癌患者是否发生淋巴结转移具有十分重要的临床价值。王晓英等[5]报道乳腺癌组织中血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子受体（EGFR）的表达与淋巴结转移呈正相关，而Smad4与淋巴结转移呈负相关。此外血清可溶性白细胞介素-2受体[6]、基质金属蛋白酶-9[7]、游离DNA[8]等指标均可用于预测乳腺癌淋巴结转移。本研究收集体检健康者及乳腺癌患者外周血共计28个生化指标，统计分析后发现，ALB、LDL-C、CK-MB等指标在对照组和乳腺癌组之间差异有统计学意义（P<0.05),ALT/AST、CK-MB、CK-MB/CK在乳腺癌淋巴结转移组与未转移组之间差异有统计学意义（P<0.05），进一步利用Logistic回归分析表明CK-MB/CK(P=0.006）和TBIL(P=0.019）是乳腺癌淋巴结转移的独立危险因素，可能对预测乳腺癌淋巴结转移具有一定价值。

胆红素作为反映肝功能的一项常见指标，是血红素在肝细胞内经过一系列复杂的化学反应分解代谢的终产物[9]。多因素Logistic回归分析显示，TBIL是乳腺癌淋巴结转移的独立危险因素，TBIL每增加1μmol/L，乳腺癌淋巴结转移风险增加1.065倍。提示TBIL在女性乳腺癌淋巴结转移中可能发挥重要的促进作用，具体作用机制有待深入研究。WYLD等[10]的研究表明，高胆红素水平是伴有肝转移的乳腺癌患者预后不良的影响因素。CAO等[11]研究发现，TBIL与伴有肝转移的乳腺癌患者生存时间显著相关。此外，血清TBIL水平亦是胃癌患者总体生存率的独立预测指标[12]。一项基于2425例非转移性乳腺癌患者的研究显示，术前TBIL水平与非转移性乳腺癌5年总体生存率有关，然而，相比低TBIL水平的乳腺癌患者，高水平的患者死亡风险下降40%[13]。这可能与胆红素具有重要的抗氧化作用及参与调控肿瘤免疫有关[9]。此外，GAO等[14]基于469例我国直肠癌患者的研究结果表明，DBIL是直肠癌淋巴结转移的独立危险因素，并且高水平的DBIL与肿瘤分化程度差及预后不良密切相关；相比DBIL≤1.50μmol/L的患者，DBIL>3.50μmol/L的直肠癌患者其淋巴结转移的风险增加1.926倍。本研究中，DBIL在淋巴结未转移组的和转移组间比较，差异无统计学意义（P>0.05），表明DBIL在不同肿瘤淋巴结转移的预测价值有所区别。

作为调节能量代谢的一种重要酶，CK可逆地催化磷酸基团从ATP转移到肌酸生成磷酸肌酸。目前人体内已鉴定出5种亚型，细胞质中有3种亚型，即肌型（CK-MM）、脑型（CK-BB）和混合型（CK-MB），线粒体中有2种亚型，即广泛型（uMtCK）和肌膜型（sMtCK)[15]。CK和CK-MB是目前临床上常见的生化检测指标，一般被用于急性心肌梗死的辅助诊断。CHANG等[16]研究发现，高水平的CK-MB/CK常见于结直肠癌、肺癌、肝癌和乳腺癌等肿瘤患者中，并与肿瘤分期高、肝转移等不良事件密切相关。QIAN等[15]发现线粒体肌酸激酶（uMtCK）可抑制乳腺癌细胞凋亡而加速其生长，并与乳腺癌患者无进展生存期和总生存期降低显著相关，提示uMtCK可能成为预测乳腺癌预后不良的标志物[15]。本研究利用多因素Logistic回归进行分析，结果显示，CK-MB/CK是乳腺癌淋巴结转移的独立危险因素，关于CK-MB及CK调控乳腺癌淋巴结转移的具体机制有待进一步研究。

4、结论

综上所述，CK-MB/CK和TBIL是乳腺癌淋巴结转移的独立危险因素，提示CK-MB/CK和TBIL可能是诊断乳腺癌淋巴结转移简便、快捷的生物学指标，临床应该重视乳腺癌患者外周血生化指标的检测结果，可为乳腺癌患者手术方式的选择及预后等诊疗过程提供参考。

参考文献：

[3]王玲,汪苗,周丽华.乳腺癌腋窝淋巴结清扫术后上肢淋巴水肿相关症状研究[J/CD].中华乳腺病杂志(电子版),2017,11(2):87-91.

[5]王晓英,张卫卫,施先君,等.乳腺癌组织中VEGF､EGFR和Smad4的表达及其与淋巴结转移的关系分析[J].国际检验医学杂志,2017,38(23):3300-3302.

周思源,周杨,毛祎,周洪兴,冯同保.外周血生化指标对乳腺癌患者淋巴结转移的预测价值[J].国际检验医学杂志,2020,41(20):2445-2449.

基金:国家自然科学基金青年项目(31601156)