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结直肠癌患者血清IGFBP-3､GP73､CCSA-2表达与临床病理特征和预后关系

2025-03-18 68 上传者：管理员

摘要：目的探讨结直肠癌(CRC)患者血清胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)､高尔基体跨膜糖蛋白73(GP73)､结直肠癌特异性抗原-2(CCSA-2)的表达与临床病理特征和预后的关系｡方法选取2019年1月至2020年12月于宝鸡高新医院及宝鸡市中医医院就诊的CRC患者80例为CRC组,另纳入同期的体检健康者80例作为对照组,采用酶联免疫吸附试验检测两组血清IGFBP-3､GP73和CCSA-2水平,收集CRC患者的临床资料,对所有患者进行为期3年的随访,采用Cox比例风险回归模型分析预后影响因素｡结果 CRC组血清IGFBP-3水平低于对照组(P<0.05),GP73､CCSA-2水平高于对照组(P<0.05)｡血清IGFBP-3､GP73和CCSA-2水平与患者肿瘤最大径､分化程度､TNM分期及有无淋巴结转移有关(P<0.05)｡IGFBP-3高表达､GP73和CCSA-2低表达患者的总生存率和无进展生存率均高于IGFBP-3低表达､GP73和CCSA-2高表达患者(P<0.05)｡CRC患者的肿瘤最大径､分化程度､TNM分期､有无淋巴结转移及血清IGFBP-3､GP73､CCSA-2水平是CRC患者预后的影响因素(P<0.05)｡结论血清IGFBP-3､GP73和CCSA-2水平与CRC患者的临床病理学特征及预后密切相关,有望成为预测和评估患者预后的重要生物学指标,可为临床早期诊断病情,尽早发现复发和转移,评估和预测患者预后提供一定的参考｡

关键词：
直肠腺瘤
结直肠癌
结直肠癌特异性抗原-2
血清胰岛素样生长因子结合蛋白-3
高尔基体跨膜糖蛋白73
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结直肠癌(CRC)是消化内科常见恶性肿瘤之一,在我国的发病率已高居全部恶性肿瘤的第二位[1],也是全球第三大恶性肿瘤,严重威胁患者的生命健康[2]｡然而,CRC的早期癌前病变通常表现为结直肠息肉或直肠腺瘤等,发展较为隐匿,并无明显症状,易漏诊和误诊,从而使得确诊时多已达中晚期,错过最佳治疗时机,导致预后较差,因此,早期诊断对于防治CRC､改善患者预后､提高患者生活质量､延长生存周期至关重要[3]｡结直肠镜､粪便潜血试验､粪便DNA､结直肠CT检查等因存在灵敏度､特异度不高,易受食物､药物影响等缺点,因此推广普及受限[4]｡近年来随着分子生物学研究的深入,血清学标志物凭借其简便快捷､灵敏度和特异度高､成本较低等的优势,已逐渐广泛应用于各类疾病的诊断､病情监测和预后评估中｡既往研究表明,胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)作为胰岛素样生长因子(IGFs)家族的重要一员,其通过与相应受体结合,激活信号转导通路和调控相关蛋白或细胞因子,从而在肿瘤的形成和发展中发挥重要作用,与多种恶性肿瘤的发生发展均密切相关｡高尔基体跨膜糖蛋白73(GP73)是一种负责协助转运内质网上合成的蛋白进入高尔基体的蛋白[5],已证实其与肺癌､肝癌､乳腺癌等恶性肿瘤密切相关[6],但其与CRC相关性的研究目前鲜有报道｡结直肠癌特异性抗原-2(CCSA-2)是近年来新发现的一种高度灵敏和特异的CRC特异性抗原[7],然而其在CRC的诊断及预后评估方面的应用价值尚未明确｡基于此,本研究收集于宝鸡高新医院和宝鸡市中医医院就诊的CRC患者的临床病理学资料及预后情况,并检测其血清IGFBP-3､GP73和CCSA-2水平,旨在探究血清IGFBP-3､GP73和CCSA-2水平与CRC患者病理学特征及预后的关系,为临床诊断､评估病情和预后提供一定的参考｡

1、资料与方法

1.1一般资料

选取2019年1月至2020年12月于宝鸡高新医院和宝鸡市中医医院消化内科就诊的CRC患者共计80例为CRC组,参考《中国结直肠癌诊疗规范(2020版)》[8]中的相关标准进行诊断｡纳入标准:(1)参考上述标准确诊为CRC患者;(2)年龄≥20周岁;(3)预计生存期>3个月;(4)入组前未接受过放化疗;(5)除CRC外无其他恶性肿瘤证据｡排除标准:(1)合并急慢性感染､免疫系统疾病､其他重要脏器严重病变者;(2)结直肠手术既往史者;(3)妊娠或哺乳期女性;(4)各种原因退出研究者｡另纳入同期于宝鸡高新医院和宝鸡市中医医院行体格检查的80例体检健康者作为对照组,对照组均经血尿常规､便常规+潜血､指诊等诊断无肛肠疾病｡研究组中男47例､女33例,平均年龄(58.48±8.12)岁;对照组中男42例､女38例,平均年龄(56.97±7.48)岁｡两组年龄､性别比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性｡本研究经医院伦理委员会审查通过｡

1.2方法

1.2.1临床资料

采集收集研究对象的性别､年龄､肿瘤部位､肿瘤最大径､分化程度､TNM分期､有无淋巴结转移等临床资料｡

1.2.2血清IGFBP-3､GP73和CCSA-2水平检测

分别于清晨空腹状态下采集两组研究对象外周静脉血5 mL,3000r/min离心10 min分离上层血清,酶联免疫吸附试验(全自动酶联免疫分析仪购自美国BeckmanCoulter公司,试剂盒购自上海碧云天生物技术有限公司)检测IGFBP-3､GP73和CCSA-2水平｡1.2.3随访采取门诊复诊或电话的方式对患者进行为期3年的随访,以随访期结束､患者复发､转移或死亡为终点,记录总生存期和无进展生存期,并计算总生存率和无进展生存率｡1.3统计学处理采用SPSS23.0软件对数据进行处理和分析｡呈正态分布的计数资料以x±s表示,组间比较采用t检验;计数资料以例数和百分率表示,组间比较采用χ2检验;采用Cox比例风险回归模型分析预后影响因素｡以P<0.05为差异有统计学意义｡

2、结果

2.1 CRC组和对照组血清IGFBP-3､GP73､CCSA-2水平比较

与对照组比较,CRC组血清IGFBP-3水平降低,血清GP73､CCSA-2水平升高,见表1｡

表1 CRC组和对照组血清IGFBP-3､GP73､CCSA-2水平比较

2.2血清IGFBP-3､GP73､CCSA-2水平与临床病理特征的关系

血清IGFBP-3､GP73､CCSA-2水平与患者性别､年龄和肿瘤部位无关(P>0.05),与患者肿瘤最大径､分化程度､TNM分期及有无淋巴结转移有关(P<0.05),见表2｡

2.3血清IGFBP-3､GP73､CCSA-2水平与预后的关系

采用中位数法将本研究中的CRC患者分为IG-FBP-3高表达(≥4.18μg/mL,49例)和低表达(<4.18μg/mL,31例)､GP73低表达(<41.40ng/mL,45例)和高表达(≥41.40ng/mL,35例)､CCSA-2低表达(<12.04μg/mL,43例)和高表达(≥12.04μg/mL,37例),结果显示,IGFBP-3高表达､GP73和CCSA-2低表达患者的总生存率和无进展生存率均高于IGFBP-3低表达､GP73和CCSA-2高表达患者,差异有统计学意义(P<0.05),见表3｡

2.4 CRC患者预后影响因素分析

将患者在随访期间是否发生转移､复发或死亡作为因变量,转移､复发和死亡赋值为1,否为0,进行Cox比例风险回归模型分析,结果显示,CRC患者肿瘤最大径､分化程度､TNM分期､有无淋巴结转移及血清IGFBP-3､GP73､CCSA-2水平为CRC患者预后的影响因素(P <0.05),见表4｡

表2 血清IGFBP-3､GP73､CCSA-2水平与临床病理特征的关系

表3 血清IGFBP-3､GP73和CCSA-2的表达水平与预后的关系

表4 CRC患者预后影响因素分析

3、讨论

CRC的发病通常进展缓慢,由腺瘤发展至癌症的过程往往需3~10年时间,倘若把握这段进展时间,一级预防､二级定期筛查､三级治疗,尽早发现､早期干预,则可大大改善患者的预后,提高生存率[9-10]｡目前CRC的临床诊断以结直肠镜､粪便潜血试验､粪便DNA检测及CT结肠成像为主｡结直肠镜结果准确可靠,且同时兼具诊断和治疗的双重价值,但因其为侵入性操作,存在感染､出血､肠穿孔等的风险,患者依从性不高,较难推广应用于早期普查[11];粪便潜血试验虽已广泛用,但其筛查灵敏度和特异度不高,易受食物､药物等的影响,且可能仍需进一步结合结直肠镜筛查[12];粪便DNA检测标本前处理过程烦琐,限制了其大规模早期筛查[13];CT结肠成像对于最大径<1cm的病灶灵敏度较低,易漏检,且存在辐射暴露风险[14]｡为此,寻找方便快捷､灵敏度和特异度高且成本低廉的CRC筛查手段为目前亟待解决的问题｡IGFBP-3是IGFs家族的主要调节蛋白之一,一方面可竞争性结合IGF-1而阻断后者与其受体的结合,从而产生调控肿瘤细胞增殖､分化和凋亡的作用,另一方面还可结合特殊的IGFBP-3膜相关受体而直接发挥IGF-1的非依赖性机制,抑制肿瘤细胞的生长､诱导其凋亡,在多种肿瘤患者的体内呈现低表达,发挥抑癌作用[15-16]｡

本研究结果显示,CRC组血清IGFBP-3水平低于对照组,提示IGFBP-3可能参与了CRC的发生发展,可对抗CRC肿瘤细胞的生长,发挥对机体的保护作用｡经分析CRC患者临床病理学特征发现,IGFBP-3的表达与肿瘤最大径､分化程度､TNM分期､有无淋巴结转移有关;随访结果显示,IG-FBP-3高表达患者的总生存率和无进展生存率均高于IGFBP-3低表达患者,上述结果表明血清IGFBP-3水平与CRC患者的病理学及预后密切相关,血清IG-FBP-3水平升高可降低CRC的发生风险,改善患者的预后｡GP73是高尔基Ⅱ型跨膜蛋白,是一种新型的肿瘤标志物,在人体胃肠道､气管､前列腺等组织器官中呈高表达,而在肝脏､心脏､骨骼肌等组织中则几乎不表达,现有研究主要集中于其在肺癌､肝癌､乳腺癌等恶性肿瘤中的表达上调,参与肿瘤细胞的增值和转移过程[17]｡国外学者研究报道称,GP73在肝癌诊断中具有一定的应用价值,GP73联合糖类抗原(CA)125､CA199､癌胚抗原(CEA)等指标可提高肝癌的早期诊断率,可能成为CRC早期诊断的潜在生物学指标[18]｡

本研究结果显示,CRC组血清GP73水平高于对照组,提示GP73可能参与了CRC的发生发展｡经分析CRC患者临床病理学特征发现,GP73水平与肿瘤最大径､分化程度､TNM分期､有无淋巴结转移有关;随访结果显示,GP73低表达患者的总生存率和无进展生存率均高于GP73高表达患者,上述结果表明血清GP73水平与CRC患者的病理学及预后密切相关,血清GP73水平升高可能提示CRC患者临床病理学特征不佳､预后较差｡CCSA-2属于核基质蛋白(NMP)中的一种,可将肿瘤蛋白､带基因蛋白等高度富集于核基质,为DNA的复制提供支架,NMP成分随癌基因或抑癌基因的改变而发生相应变化,影响肿瘤的发生发展,CCSA-2的表达常用于肿瘤的监测和诊断[19]｡有研究发现,CCSA-2水平可能与CRC的临床病理学特征有关,可反映病情的进展,且其应用价值高于常见的肿瘤标志物如CA125､CEA等[20]｡本研究结果显示,CRC组血清CCSA-2水平高于对照组,提示CCSA-2可能参与了CRC的发生发展｡通过分析CRC患者的临床病理学特征资料发现,CCSA-2水平与肿瘤最大径､分化程度､TNM分期及有无淋巴结转移有关,对患者的随访结果也显示,CCSA-2低表达患者的总生存率和无进展生存率均高于CCSA-2高表达患者,上述结果表明血清CCSA-2水平与CRC患者的病理学及预后密切相关,血清CCSA-2水平升高可能推进了CRC的进展,促进复发和转移,导致患者预后不良｡通过Cox比例风险回归模型分析影响CRC患者预后的危险因素,结果表明肿瘤最大径 ≥5cm､低分化程度､TNM分期 Ⅲ~Ⅳ 期､有淋巴结转移､血清IGFBP-3低表达及GP73和CCSA-2高表达是影响CRC患者预后的危险因素,提示血清IGFBP-3､GP73和CCSA-2水平有望成为评估患者预后的重要生物学指标｡此外,肿瘤最大径､分化程度､TNM分期､有无淋巴结转移同样与预后相关,究其原因,患者的病情往往随着肿瘤最大径的增加､低分化､TNM分期的提高及淋巴结发生转移而逐渐加重,临床治疗难度也同步增加,因而对其预后转归造成不利影响｡综上所述,本研究表明血清IGFBP-3､GP73和CCSA-2水平与CRC患者的临床病理学特征及预后密切相关,有望成为预测和评估患者预后的重要生物学指标,可为临床早期诊断病情､尽早发现复发和转移､评估和预测患者预后提供一定的参考｡

参考文献:

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基金资助:陕西省科学技术厅科技计划项目(2021SF-214);

文章来源:高秀侠,贾乐.结直肠癌患者血清IGFBP-3､GP73､CCSA-2表达与临床病理特征和预后的关系[J].国际检验医学杂志,2025,46(05):548-552.