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热休克蛋白22在临床相关疾病中作用的研究进展

2022-05-28 202 上传者：管理员

摘要：热休克蛋白22（HSP22）属于小分子热休克蛋白（sHSP）家族成员，在各种应激下诱导表达并迅速进行应答，从而增强机体对各种应激的抵抗能力。HSP22具有分子伴侣、调控凋亡、抗氧化和蛋白激酶活性等多种生物学功能，越来越多的研究表明其与心血管疾病、神经系统疾病和肿瘤等疾病的发生发展密切相关。本文将对HSP22蛋白的结构和功能及其在临床相关疾病的最新研究进展做一综述。依据目前的研究来看，在心脑血管疾病、糖尿病和肺缺血再灌注损伤等疾病中，HSP22主要通过抗氧化应激和抗调亡等作用而发挥保护作用；而HSP22的基因突变在神经退行性病变中扮演重要作用；此外，HSP22通过调节肿瘤细胞增殖和迁移而促进乳腺癌、卵巢癌等肿瘤的发生发展。通过对HSP22的进一步深入研究，有望为心血管疾病、神经系统疾病和肿瘤等复杂疾病的诊断和治疗提供新的策略。

关键词：
心血管疾病
抵抗能力
热休克蛋白22
神经系统疾病
肿瘤细胞
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热休克蛋白(HSP)是生物体在各种应激状态下产生的一组在结构上高度保守的特殊蛋白，可使受损蛋白恢复正常结构及功能以抵御有害刺激，保护细胞存活及适应外界环境变化。HSP根据其分子量大小可分为：HSP110、HSP90、HSP70、HSP60以及小热休克蛋白(sHSP)[1,2]。sHSP的分子量为12～43kDa,具有ATP激酶活性，C端都具有高度保守的α-晶体蛋白结构域(ACD),可协助蛋白正确折叠及组装，抵御蛋白质聚集，还参与蛋白酶体及自噬对变性蛋白质的降解[3,4,5,6]。HSP22是sHSP家族代表成员，其主要的功能是分子伴侣、调控凋亡、抗氧化、蛋白激酶活性等[7],在抗心肌缺血、神经肌病、肿瘤细胞迁移、保护血管内皮等方面发挥重要作用。本文将对HSP22的结构和功能以及其在多种疾病中作用的最新进展进行综述。

1、HSP22的概述

1.1 HSP22的分子结构

HSP22,也称为HSPB8、H11、E2IG1,属于sHSP家族成员之一，其分子量21.6kDa,广泛分布于多种组织中，尤其在骨骼肌、平滑肌、心肌和脑组织中高度表达，而在子宫、前列腺、肺和肾脏等组织中低表达[8]。HSP22主要由N末端区域和C末端区域组成，其间则含有约80～100个氨基酸组成的高度保守的α-晶体蛋白结构域，具有分子伴侣活性和动态的四级结构，与其他蛋白质形成低聚复合物[9,10]。人类HSP22的结构是多样性的，包括β叠结构、α单环，大部分是不规则结构。既往利用热诱导HSP22变化(27～80℃),发现其α单环完全消失，β折叠显著减少，所以被认为是真正意义上的无序蛋白，具有结构柔韧性和可塑性[11]。蛋白质的功能与结构密切相关，因此HSP22在不同环境下以不同形式存在，从而发挥不同的生物学功能。

1.2 HSP22的生物学功能

HSP22的C末端的α-晶体结构域蛋白及N端特定位点的磷酸化都与分子伴侣活性密切相关。应激时，HSP22C末端和(或)N末端区域特定位点发生突变或者磷酸化，使新合成蛋白质正确折叠并组装，维持有利结构并协助转运，修复受损蛋白并降解不能修复的蛋白。同时还可以与多种伴侣蛋白相互作用，调节它们的成熟和活性，从而调节大量的细胞功能，包括调节凋亡、增殖、炎症、迁移等[3,4,5,6]。最新研究发现，果蝇中HSP22仅位于线粒体基质上的小分子热休克蛋白，对线粒体稳态起着非常重要的作用[12],而且HSP22表达增加可增强对衰老及氧化应激的抵抗力[13]。除了其丰富的生物学功能，HSP22与临床多种疾病的关系近年来日益受到研究者的关注。

2、HSP22与临床疾病

2.1 HSP22与心血管疾病

既往研究表明，人或者模型动物在经历急性或慢性缺血后，心脏中HSP22的表达都会显著升高，特别是在抑钝心肌和冬眠心肌中表达，而在正常心肌细胞内不表达[14,15]。这项研究表明HSP22是一种应激相关蛋白，在缺氧情况下做出适应性表达，从而发挥细胞保护作用，促进细胞存活，防止抑钝心肌和冬眠心肌的不可逆缺血损伤。ROS主要由线粒体呼吸链产生，通常被认为是诱导氧化应激的关键因素，它不仅参与心脏病的病理作用，同时也参与调节心肌细胞存活的生理功能[16,17]。从Hsp22转基因小鼠心脏分离出线粒体，结果表明HSP22过表达可减弱缺氧等诱导的氧化磷酸化和ROS生成[18],而HSP22的缺失会损害线粒体呼吸链，并导致压力下心脏功能的恶化[19]。这些研究共同表明，HSP22通过降低应激心脏线粒体氧化磷酸化，在防止ROS过度产生方面起着重要作用。相反，在氧供正常情况下，过表达HSP22会刺激氧化磷酸化并增加ROS的产生，从而诱导心肌肥大，促进衰老并缩短寿命[20]。综合以上研究表明，HSP22是心脏中一种应激相关蛋白，在氧化应激下起着保护心肌细胞的作用。

HSP22还通过诱导iNOS调节线粒体氧化磷酸化来保护心脏免受缺血损伤[21]。研究表明哺乳动物的HSP22通过其N端结构域转位到心肌细胞的线粒体，N端的突变阻止iNOS移位至线粒体中，损害了氧化磷酸化的调节，阻止了线粒体的生物能量功能，随后增加了细胞死亡。HSP22对线粒体呼吸链的影响主要取决于线粒体内iNOS的增加而非整个细胞内iNOS的增加[22]。这些发现提示HSP22和iNOS可能存在共转位机制，对于HSP22的细胞保护作用是必要的。尽管热休克蛋白22的线粒体转位在心脏保护中非常重要，但这一过程的机制仍不清楚。

除了上文提到的通过抑制线粒体氧化磷酸化起保护作用外，最新研究表明，HSP22还能通过诱导的核基因表达起到保护心肌的作用。比如通过与Akt等相互作用，增加转录因子NF-κB及STAT3的表达，从而增加iNOS的表达，减少细胞凋亡，保护缺血心肌细胞[23]。Lan等[24]研究表明，心脏HSP22的过表达可通过阻断TLR4/NLRP3的激活，从而来预防阿奇霉素治疗后的心脏损伤，有望成为治疗癌症患者阿奇霉素所致心脏损伤的一种新的治疗方法。尽管许多证据表明在应激状态下HSP22具有抗氧化应激的作用，但人们也注意到HSP22在非应激状态下的作用仍然存在争议。

在果蝇中HSP22的过表达被认为是抵抗氧化应激和延长寿命的原因[13,25];但是在一个小鼠模型研究中显示出相反的结果：在小鼠心脏中长期过表达HSP22可能会增加氧化磷酸化和线粒体ROS的产生，最终增加衰老并缩短寿命[20],可能原因是由于在果蝇中HSP22只在线粒体中表达，而哺乳动物的所有sHSP主要是位于细胞质中并穿梭到不同的细胞器，所以推测胞浆来源的ROS是导致小鼠衰老的主要原因，具体机制还有待研究。既往研究表明，高脂血症大鼠HSP22表达升高，而eNOS的表达下降，他汀干预可降低HSP22表达，因而进一步研究探讨他汀的保护作用是否是通过HSP22来调节的。Chen[26]等研究表明，他汀类药物在高脂血症小鼠模型可以通过降低HSP22的表达，从而抑制p38MAPK促进血管生成细胞存活，激活下游丝裂原和应激激活蛋白激酶和环磷酸腺苷反应元件结合蛋白，减少内皮功能障碍和动脉粥样硬化的进展。

2.2 HSP22与神经系统疾病

2.2.1 HSP22与缺血性脑疾病

越来越多的证据支持HSP22促进心肌细胞存活，对抗缺血性心肌损伤。由于脑缺血和缺血性心脏病有共同的病理生理学特征，参与HSP22介导的心脏保护的分子途径在某种程度上与缺血性中风有关。然而，到目前为止，关于HSP22在脑缺血损伤中的作用的报道很少。之前研究发现HSP22在体外缺血/再灌注(I/R)损伤后起到保护作用，其潜在机制可能涉及细胞色素C转位减少，从而抑制线粒体依赖性凋亡[27]。而PI3K/Akt信号通路是线粒体依赖性凋亡通路上游的一个重要信号级联[28],所以推测HSP22可能是通过PI3K/Akt信号通路发挥神经保护作用。他们在原代培养的N2A细胞中发现HSP22可以减少细胞缺氧缺糖/再灌注(OGD/R)引起的凋亡，可以升高Bcl-2的水平降低bax水平，进一步证实PI3K/Akt信号通路的磷酸化与HSP22的神经保护作用有关，而抑制PI3K/Akt信号通路的磷酸化则会阻断HSP22的神经保护作用。通过以上一系列研究证实，HSP22在小鼠N2A细胞缺氧缺糖/再灌注(OGD/R)损伤模型中，通过PI3K/Akt途径抑制凋亡从而发挥神经保护作用[29]。在海马HT-22细胞中，转导Tat-HSP22蛋白通过调节促凋亡和抗凋亡蛋白的表达，显著抑制线粒体功能紊乱，抑制细胞死亡。此外，Tat-HSP22被导入动物大脑海马体，显著提高了缺血损伤期间神经元的存活率[30]。总的来说，HSP22为缺血性神经元细胞死亡提供了一种新的治疗策略。

2.2.2 HSP22与神经系统疾病

研究表明HSP22的N端结构的截断可以降低Tau蛋白水平[31],而Tau蛋白被认为与多种神经退行性病变相关，包括阿尔茨海默病和额颞叶痴呆等的疾病进展[32,33]。因此，HSP22与各种神经退行性疾病的进展密切相关，是一个潜在的治疗靶点。还有研究报道，HSP22的错义突变与不同形式的神经肌肉疾病的发生有关。最近研究发现2个家族HSP22突变，导致外周运动神经病变和边缘空泡肌原纤维肌病，这一研究表明HSP22为维持肌肉蛋白质和细胞内稳态的关键成分[34]。HSP22除了作为分子伴侣的典型作用外，还与BAG3协同作用，并通过神经元自噬溶酶体途径促进蛋白质聚集的降解。因此，HSP22基因突变导致的自噬缺陷可能使患者更容易受到周围神经系统(PNS)长运动神经元变性的影响。尽管到目前为止，还没有报道过HSP22与肌动蛋白和/或微管的直接联系，但HSP22与BAG3复合，在有丝分裂中肌动蛋白结构动力学的质量控制中发挥了重要的作用[35]。

K141N突变型HSP22可导致线粒体聚集[36]。异常的分裂或融合机制已被证明是继发性的线粒体运动缺陷和引起线粒体聚集，这一观察结果表明HSP22在调节线粒体融合、分裂或细胞内运输中发挥了作用。异常的裂变或融合已经被认为直接影响线粒体功能。因此，与野生型HSP22相比，K141N突变型HSP22中发现增加ROS生成，抑制抗氧化酶水平，随后导致氧化应激损伤增加[36]。研究证实HSP22结构域ACD中K141E错义突变、C端Q170fs*45及P173fs*43的移码突变与Charcot-Marie-Tooth2(CMT2)或远端肌病相关，N端P90L错义突变、ACD中N138T、K141N、K141M错义突变与CMT2/dHMN疾病相关[34,37,38]。所以建议当出现周围神经病变或远端肌病的患者可考虑进行HSP22基因检测观察是否存在基因突变，这为以后精准治疗提供了理论基础。

3、HSP22与肿瘤

HSP22在某些类型的癌症中高表达，在高转移潜能的肿瘤中高水平表达，与预后不良有关。最近发现HSP22沉默与处于G0/G1期的细胞数量增加相关[39]。此外，HSP22基因沉默可显著降低MCF-7细胞增殖，并消除17β-雌二醇的促迁移作用，提示HSP22可能也参与了乳腺癌细胞增殖和迁移的机制[39]。通过影响基因表达，HSP22可能决定癌基因和肿瘤抑制蛋白的命运和功能，从而调节癌症的发展和进展[40]。通过抑制PI3K/Akt/p70S6激酶信号，下调HuH-7细胞中的HSP22蛋白表达显著增强了TGF-α诱导的细胞迁移，这也表明了HSP22在HCC细胞迁移中的抑制作用[41]。研究表明，HSP22正调控TGF-a诱导的卵巢癌细胞迁移，进而促进卵巢癌的发生和发展[42]。

4、HSP22与其他疾病

HSP22除了在心血管疾病、神经系统疾病及肿瘤中发挥重要作用，在小鼠糖尿病模型中也表现出了保护作用。研究表明过表达HSP22可以减少内皮血管内皮粘附、减少粘附分子及炎症因子的表达，通过抑制线粒体ROS的生成，从而减少血糖升高引起的内皮损伤，发挥保护血糖升高导致慢性炎症引起的血管内皮的损伤[43]。另有研究证实，过表达HSP22在小鼠肺缺血/再灌注损伤模型中通过减少脂质氧化和凋亡而起到保护作用，但其具体的分子机制尚需进一步研究[44]。研究表明，HSP22通过抑制Smad依赖性通路在TGF-β刺激的成骨细胞迁移动中发挥负调节作用[45]。HSP22在成骨细胞中的作用可能为促进骨折愈合和骨质疏松等骨代谢性疾病的治疗提供了新的治疗方向。

5、展望

上述研究结果表明，HSP22在抗心肌缺血损伤、抗动脉粥样硬化、心肌保护等方面都有积极的作用，同时在神经系统疾病特别是神经肌肉疾病的发生、发展过程中都扮演着重要角色，另外还参与乳腺癌、卵巢癌等肿瘤细胞的迁徙。HSP22与临床多种疾病密切相关，但是目前相关研究还比较有限，具体机制有待于进一步研究。相信随着对HSP22研究的深入，HSP22将会为心血管疾病、神经系统疾病及肿瘤等预防及治疗提供新的治疗靶点。

文章来源：成纯伟,管斌.热休克蛋白22在临床相关疾病中作用的研究进展[J].现代医院,2022,22(05):796-799.