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EB病毒阳性炎性滤泡树突细胞肉瘤的临床病理学观察

2024-05-27 158 上传者：管理员

摘要：目的探讨EB病毒阳性炎性滤泡树突细胞肉瘤（IFDCS）的临床病理特点、免疫组化特征及鉴别诊断。方法收集2014年1月至2023年6月温州市人民医院诊断和会诊的11例EB病毒阳性IFDCS患者，回顾性分析患者临床资料、病理组织学形态及免疫组化特征，并复习相关文献。结果 11例患者中EB病毒阳性IFDCS位于脾脏6例，肝脏3例，脾脏和肝脏同时累及1例，横结肠1例。患者临床症状轻微、隐匿。组织学表现为慢性炎症细胞背景中弥漫分布数量不等的梭形肿瘤细胞，核空泡状、核仁明显。1例横结肠肿瘤呈息肉样突出肠腔，镜下见大量淋巴细胞和浆细胞，类似边缘区淋巴瘤。11例患者肿瘤均表达CD21,6例表达D2-40和CXC亚家族趋化因子13(CXCL13)、9例表达CD23,7例表达CD35,2例表达生长抑素受体2(SSTR2a),EB病毒编码的小RNA(EBER)均阳性表达。结论 EB病毒阳性IFDCS是一种少见的低度恶性的肿瘤，组织学表现有一定的特征性，确诊需借助CD21、CD23、D2-40和CXCL13一组免疫组化方法。

关键词：
EB病毒
FDCS
免疫组化
滤泡树突细胞
肉瘤
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滤泡树突细胞肉瘤（follicular dendritic cell sarcoma,FDCS）由Monda等[1]于1986年首次报道，多数病例病变位于淋巴结内，结外病变病例少见，多发生在腹内脏器和上呼吸消化道。组织学上具有炎症形态的FDCS十分罕见，迄今文献仅报道了100例左右，几乎都发生在肝脏和脾脏，并与EB病毒相关[2]。WHO将其视为FDCS的一种亚型，并命名为EB病毒阳性炎性滤泡树突细胞肉瘤（inflammatory follicular dendritic cell sarcoma,IFDCS）。本文对近年来收集的11例EB病毒阳性IFDCS的临床特点、病理形态学、免疫表型进行分析，以提高对该病的认识。

1、对象和方法

1.1 对象

收集2014年1月至2023年6月温州市人民医院诊断和会诊EB病毒阳性IFDCS患者。诊断按照WHO 2022年关于淋巴造血系统肿瘤分类描述的标准。对所有患者临床病理资料和病理切片进行复查。收集患者性别、年龄、肿瘤部位、临床症状、体征及治疗情况。本研究经温州市人民医院医学伦理委员会审查通过（批准文号：伦审KY-2023-320号），所有患者均知情同意。

1.2 方法

选择典型的蜡块进行免疫组化染色。所使用的一抗包括CD21、CD23、CD35、CXC亚家族趋化因子13(C-X-C motif chemokine ligand 13,CXCL13）、D2-40、平滑肌肌动蛋白(smooth muscle actin,SMA)、生长抑素受体2(somatostatin receptor 2,SSTR2a）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen,EMA）、S-100、结蛋白、CD3、CD20和Ki-67。采用En Vision两步法进行免疫组织化学染色，使用DAB显色。试剂购于福州迈新生物技术开发有限公司，试剂批号分别为RMA-0811、RMA-0603、RMA-0708、GAB-0616、MAB-0567、MAB-0890、RMA-0860、MAB-0848、Kit-0011、RAB-0150、MAB-0766、MAB-0740、Kit-0001和MAB-0672。染色阳性标准为着色区域中有超过10%肿瘤细胞存在棕褐色或黄色颗粒。CD21、CD23、CD35、CXCL13、D2-40、SMA、EMA、结蛋白、CD3和SSTR2a显示细胞质和细胞膜染色，CD20显示细胞膜染色，ALK和S-100显示细胞质和细胞核染色，Ki-67显示细胞核染色。EB病毒编码的小RNA(EBV encoded RNA,EBER）原位杂交试剂盒购于福州迈新生物技术开发有限公司，已知阳性片作为阳性对照。根据试剂盒提供的说明书方法操作。

2、结果

2.1 临床资料

11例患者中男6例，女5例，年龄44～77(59.7±11.6）岁。6例患者无任何临床症状，体检时偶然发现肝脾病变；4例患者腹胀，其中1例有发热；1例患者上腹部疼痛。发生部位位于脾脏6例，肝脏3例，脾脏和肝脏同时累及1例，横结肠1例。11例患者均行手术切除。随访3～50个月，未见复发或转移。患者详细情况见表1。

2.2 病理表现

大体检查：均为实性肿块，灰白或灰黄色，界限清楚，肿瘤直径为0.7～11.4 cm，横结肠病变位于肌层，向肠腔突出、呈息肉样。镜下表现：肿瘤与周围正常组织有纤维膜分隔，部分区肿瘤侵犯正常组织；肿瘤细胞呈漩涡状、席纹状或交织束状排列，可见多量慢性炎症细胞，见图1A（插页）。梭形肿瘤细胞胞质嗜伊红，有少许纤维丝，胞界不清，细胞核伸长、空泡状，或不规则扭曲，中央有显著的小核仁，见图1B（插页）。肿瘤细胞无明显的异型性，核分裂少见。背景炎症细胞主要是成熟的淋巴细胞和浆细胞。部分区纤维组织玻璃样变，血管壁有纤维素沉积。横结肠病变黏膜至肌层见大量淋巴细胞和浆细胞浸润，似边缘区淋巴瘤，炎性背景中见少量梭形肿瘤细胞。

2.3 免疫表型

11例EB病毒阳性IFDCS均表达CD21，见图1C（插页）；6例表达D2-40，见图1D（插页），其中3例呈弥漫强表达；6例表达CXCL13,9例表达CD23,7例表达CD35,10例表达SMA,2例表达SSTR2a;Ki-67指数为3%～30%。背景中炎细胞大部分阳性表达CD3，少许阳性表达CD20。其余免疫标记阴性。主要免疫组化结果见表2。

2.4 EBER原位杂交检测结果

11例患者均为EBER阳性表达。

3、讨论

EB病毒阳性IFDCS十分罕见，被认为是FDCS的独特亚型[3]，其病理特征还未完全被认识。EB病毒阳性IFDCS在以下几个方面与传统型FDCS不同[4,5,6,7]:(1)EB病毒阳性IFDCS几乎都发生在肝脏、脾脏，FDCS常累及淋巴结和全身多处结外组织。（2)EB病毒阳性IFDCS好发于女性，FDCS无性别差异。（3)EB病毒阳性IFDCS有大量淋巴细胞、浆细胞浸润，常与炎性假瘤鉴别困难；FDCS仅有少许炎症细胞。（4)EB病毒阳性IF-DCS与EB病毒感染密切相关。（5)EB病毒阳性IFDCS的生物学行为更为惰性，特别是脾脏病例，很少复发或转移；发生于腹腔的FDCS侵袭性强，易复发或转移，甚至致死。本组11例患者中无明显性别差异，可能是病例数少的原因；其余临床病理特征与文献一致。

EB病毒阳性IFDCS组织学形态表现为同时存在炎性反应和滤泡树突细胞（follicular dendritic cell,FDC）特征，根据肿瘤细胞、炎症细胞和血管情况分为经典型、淋巴瘤样亚型和血管瘤样亚型[8]。经典型具有明显的EB病毒阳性肿瘤细胞，呈束状生长模式，伴有可变的淋巴浆细胞浸润和血管成分。淋巴瘤样亚型表现突出的淋巴浆细胞浸润，类似于边缘区淋巴瘤伴浆细胞分化，肿瘤细胞散在分布，不易观察，可以通过EBER原位杂交检测显示。血管瘤样亚型具有极其突出的血管，伴有透明和（或）纤维蛋白变性，EB病毒阳性肿瘤细胞少而分散，少量淋巴浆细胞浸润。本组11例患者中10例表现为经典型，位于肝脏和脾脏，组织学形态与文献报道类似。1例为淋巴瘤样亚型，位于横结肠，镜下见大量淋巴细胞和浆细胞浸润，考虑边缘区淋巴瘤伴浆细胞分化。但是，免疫组化染色结果显示B细胞、T细胞和多型浆细胞混合，不支持淋巴瘤的诊断。再次复习切片发现梭形肿瘤细胞散在分布，容易被忽略；补充FDC标志物和行EBER原位杂交检测后确诊。

表1 11例EB病毒阳性IFDCS患者临床病理资料

表2 EB病毒阳性IFDCS患者主要免疫组化结果

免疫组化染色FDC标志物对EB病毒阳性IFDCS的诊断很有价值。EB病毒阳性IFDCS瘤细胞常常缺失1种或多种FDC标志物表达，所以必须使用一组FDC标志物[9]。CD21和CD35已广泛被运用，这两种抗体运用鸡尾酒法可以提高标志物的阳性率。CXCL13和D2-40有较高的灵敏度和特异度。SMA的灵敏度很高，但有时特异度较低。SSTR2a是生长抑素受体家族的一员，已被用作脑膜瘤的诊断标志物。SSTR2a在FDC细胞和FDCS中表达，且具有较高灵敏度。文献报道SSTR2a在EB病毒阳性IFDCS中不表达[10]，本组病例中有2/7例阳性，提示SSTR2a不能用于两者鉴别。因此，EB病毒阳性IFDCS的诊断需要CD21、CD35、CXCL13和D2-40一组免疫组化帮助。由于病例有限，EB病毒阳性IFDCS的基因变化未被很好描述，1例报道有信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3）突变[11]。

EB病毒阳性IFDCS可能最初被误诊为炎性肌纤维母细胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor,IMT）、未分化肉瘤或淋巴瘤[12]。原因在于EB病毒阳性IF-DCS和IMT的组织形态学十分相似，有时IMT可以累犯全身各个部位，包括肝脏和脾脏，常多发于儿童和年轻人[13]。EB病毒阳性IFDCS的诊断依靠镜下寻找肿瘤性FDC。如果缺少免疫组化染色，EB病毒阳性IFDCS和IMT可能无法鉴别。SMA既可以在IMT中阳性表达，也可以在半数以上的EB病毒阳性IFDCS病例中阳性表达，因为EB病毒阳性IFDCS有多少不等的反应性肌纤维母细胞[14]。EB病毒阳性IFDCS至少表达1种FDC标志物，但不表达ALK；而多数IMT患者ALK阳性表达。EB病毒阳性IFDCS富含梭形细胞、呈肉瘤样，因此或被误诊为未分化肉瘤或间质瘤。EB病毒阳性IFDCS淋巴瘤样亚型与低级别B细胞淋巴瘤病理表现十分相似，特别是肝脾外的罕见部位，因此也易误诊[2]。FDC标志免疫组化染色有助于鉴别诊断。

EB病毒阳性IFDCS首选手术治疗，尽量完整切除肿瘤，术后一般不需要辅助治疗[15]。EB病毒阳性IFDCS属于低度恶性肿瘤，术后少见复发或转移。本组11例患者术后未行放、化疗，随访3～50个月，一般情况良好。

图1 EB病毒阳性IFDCS病理表现（A：病变呈席纹状或交织束状排列，周围见多量淋巴浆细胞，HE染色，×100;B：肿瘤细胞空泡状，中央有显著的小核仁，HE染色，×200;C:CD21弥漫性表达于肿瘤细胞膜和胞质，En Vision染色，×200;D:D2-40表达于肿瘤细胞膜和胞质，En Vision染色，×200)

基金资助:浙江省卫生健康科技计划项目(2022KY1185);

文章来源:郑翔,潘丹,葛荣,等.EB病毒阳性炎性滤泡树突细胞肉瘤的临床病理学观察[J].浙江医学,2024,46(09):970-973+1012.