首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 基础医学论文 > 病理学论文 > 肺动脉高压代谢组学:从病理机制到治疗靶点

肺动脉高压代谢组学:从病理机制到治疗靶点

2024-07-31 123 上传者：管理员

摘要：肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是一种以肺血管重构为主要病理特征的恶性心血管病。患者通常存在显著代谢异常，包括能量代谢紊乱、脂质代谢改变和氨基酸代谢失衡。这些代谢异常与肺血管重塑、内皮功能障碍和右心室肥厚等病理生理过程密切相关。近年来，肺动脉高压代谢组学进展迅速，从早期发现代谢差异产物到目前挖掘潜在治疗靶点，代谢组学在肺动脉高压疾病中的应用加深了人们对PH发病机制的理解，加速了潜在治疗靶点的发现与筛选，部分成果已经转化到临床，有助于肺动脉高压的诊断、治疗和预后评估。

关键词：
代谢组学
右心衰竭
恶性心血管疾病
肺动脉压力
肺动脉高压
加入收藏

肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是一类以肺动脉压力升高、阻力增大为特征的临床综合征，最终导致右心衰竭甚至死亡，是一类致死性很高的恶性心血管疾病[1]。PH目前已成为世界性的公共卫生问题，影响全球1%的人口，所有类型的肺动脉高压累计最低患病率为每100 000人中有326例，且低收入和中等收入国家可能承受更大的负担，累积带病生存患者的数量在逐年增加[2]。早期肺动脉高压无药可用，西方自然病程患者中位生存时间仅有2.8年[3-4]，我国患者具备发病早且预后差的特点，临床情况更恶劣复杂，平均诊断年龄为33岁，5年生存率仅为21%[5]。

PH的发病机制复杂，涉及多种生物学途径和分子机制。根据病因和病理特征，肺动脉高压可被分为五大类型，其中动脉性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是肺动脉高压的最常见类型。代谢作为生命的基本特征，与肺血管的病理生理改变紧密相关。生理状态下，新陈代谢对于维护血管的结构和功能至关重要。肺血管细胞代谢的失调是PH发病机制中的一个关键因素[6-8]。近年来，科研人员利用PH患者或动物模型的血液、唾液、尿液和肺组织等样本进行代谢组学分析，逐步揭示出疾病过程中的代谢物组成和变化，发现代谢异常在发病过程中扮演了关键角色。PH患者常常表现出能量代谢紊乱、脂质代谢异常及氨基酸代谢的显著改变，这些代谢变化与肺血管重塑、内皮功能障碍、炎性反应以及氧化应激等病理过程紧密相关[9]。研究人员将差异代谢物与患者临床表型、长期预后相结合，找出了具有重要价值的临床标志物，可协助PH疾病诊断和预后评估。针对差异代谢物的基础研究，亦可发现潜在的治疗靶点。本文将梳理代谢组学在肺动脉高压病理生理研究中的应用进展和重要结果，以期为后续相关研究提供思路和方向。

1、代谢组学描绘肺动脉高压病理特征

不同于基因组，代谢组在各种病理生理情况下会迅速改变，是理想的反映疾病状态的生物标志物。1971年，Arthur Robinson和Linus Pauling提出代谢组学的核心思想:对体液中的代谢物进行定量和定性检测，可精准反映复杂生物系统功能状态[10]。在这一思想的指引下，代谢组学迅速成为各种疾病领域的研究热点。

2014年，Bujak等采用猪急性肺栓塞模型对比了栓塞前后的血浆代谢物变化，发现差异代谢物主要集中于能量代谢通路11]。此后，基于人群的研究开始逐渐增多。Lewis等在血浆中检测了107种代谢产物，发现21种代谢产物与右心导管评估的血流动力学异常相关[12]。Bujak等分别分析了20例PAH患者和与其匹配的20名健康志愿者的血浆代谢物，比较后形成了PAH的代谢图谱[13]，他们发现，糖酵解、脂肪酸、脂质和氨基酸代谢等能量代谢通路与PAH密切相关。另一项人群研究通过比较365例PAH患者和121名健康对照的血浆代谢组，发现53种血浆差异代谢物，其中核苷酸(N2,N2-二甲基鸟苷，N1-甲基肌苷)、柠檬酸(citric acid,TCA)循环中间体(苹果酸，富马酸)、谷氨酸、脂肪酸酰肉碱和多胺代谢产物在PAH患者中增加;类固醇、鞘磷脂鞘氨酰胆碱水平降低[14]。

除了血液样本，研究人员也对肺动脉高压患者的细胞和组织样本进行了代谢组学检测。Fessel等对骨形态发生蛋白受体2基因(bone morphogenetic protein receptor 2,BMPR2)突变的患者肺微血管内皮细胞进行分析后，发现PAH中糖酵解增加，磷酸戊糖途径、核苷酸的补救合成途径和多胺生物合成途径在PAH患者内皮细胞增强，肉碱和脂肪酸氧化途径减弱[15]。2014年，研究人员比较了PAH患者肺组织以及癌旁正常肺组织的代谢差异，发现糖酵解紊乱与脂肪酸代谢增加是差异代谢物富集的主要生物学通路[16]。此外，精氨酸含量减少、鞘氨醇-1-磷酸(S1P)代谢物和血红素代谢物增加提示了一氧化氮(NO)合成通路的抑制和氧化途径的改变[17]。

通过将PAH患者与健康对照的代谢组学比较，研究人员发现了多种PAH相关的生物标志物，并初步描绘了PAH的病理特征。人们逐渐认识到PAH的代谢失调与癌症时的代谢状态非常相似，并提出了“PAH癌症假说”[18-19]。癌症中普遍存在的Warburg效应，即葡萄糖摄取及糖酵解增加也是PAH代谢失调的重要表现[20]。在动物模型中，无论是通过药物直接抑制糖酵解途径，还是通过敲除特定基因抑制糖酵解，均显示出对PAH有保护作用[21-24]。此外，脂肪酸代谢也是PAH代谢失调的一个主要表现。PAH患者全身脂肪酸氧化水平上升，抑制脂肪酸氧化可以改善PAH动物模型的症状[25-27]。除了糖酵解和脂肪酸氧化外，氨基酸代谢和TCA循环等其他代谢途径的改变也在PAH中起着关键作用。研究发现，PAH患者支链氨基酸(branched chain amino acid,BCAA)水平降低，而谷氨酰胺水平升高。氨基酸代谢的改变可能影响一氧化氮的合成和信号传导途径，进而影响肺血管的舒张及重塑[28]。通过将葡萄糖代谢从糖酵解向正常TCA循环转变可以改善患者临床症状[29]。

2、代谢组学助力肺动脉高压精确诊疗

早期肺动脉高压代谢组学研究主要比较PAH患者与正常对照的代谢差异。随着研究的深入，研究者开始比较不同类型肺动脉高压的代谢差异。例如，特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension,IPAH)与结缔组织病相关肺动脉高压(connective tissue disease associated pulmonary arterial hypertension,CTD-PAH)都属于动脉性肺动脉高压，但病理机制相差很大。代谢组学研究发现，CTD-PAH相比于IPAH的主要代谢组学特征是脂质代谢失调(性类固醇激素浓度降低，游离脂肪酸浓度升高)，这一结果提示代谢底物利用的转移和线粒体β氧化的下调可能是CTD-PAH的发病机制[30-31]。另一项高质量研究比较了慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)、IPAH和慢性血栓栓塞性肺血管疾病(chronic thromboembolic pulmonary vascular disease,CTEPVD)等多组PH患者血浆代谢组学，发现5-甲硫腺苷、N1-甲基腺苷、N1-甲基肌苷、7-甲基鸟嘌呤和N-甲酰甲硫氨酸异常为CTEPH患者特有，可将这部分患者从健康或其他类似疾病患者中区分出来，为临床的精确诊断提供了新的生物标志物[32]。

此外，代谢组学开始应用于评价肺动脉高压药物/手术疗效。通过对二甲双胍治疗前后肺动脉高压患者血液代谢组学分析，研究者发现脂质代谢物(包括二羟基丁酸酯、乙酰腐胺、羟基硬脂酸酯和葡萄糖醛酸酯)是受二甲双胍影响程度最大的分子之一[33]。此外，马昔腾坦可以改善高原肺动脉高压动物模型嘌呤和精氨酸/脯氨酸代谢途径，调节嘌呤代谢途径中黄嘌呤氧化酶的表达以及精氨酸/脯氨酸代谢途径中精氨酸1和精氨酸2的活性[34]。Rhodes等发现N2,N2-二甲基鸟苷和鞘磷脂含量在CTEPH患者肺动脉内膜血栓剥脱术(pulmonary endarterectomy,PEA)后改善，意味着这两种代谢物可作为靶向干预的非侵入性标志物揭示PEA手术对CTEPH患者的治疗效果[32]。另一项血浆代谢组学研究结果揭示了先天性心脏病相关的PAH(congenital heart disease associated pulmonary arterial hypertension,CHD-PAH)患者手术修补前后的代谢图谱，发现17种代谢物在修补前后存在差异，其可被用作非侵入性标记物来预测手术结果[35]。

3、代谢组学发现肺动脉高压治疗靶点

现有的肺动脉高压药物大多是扩张肺血管的对症治疗，缺少逆转肺血管重构的治疗药物。最近，中国医学科学院的两个研究团队分别以代谢组学为切入点，发现精胺合成酶和苹果酸酶这两个关键的代谢酶有望成为肺动脉高压治疗的潜在靶点，为肺动脉高压药物靶点的发现和筛选提供了新的研究范式。

在精胺合成酶的研究中，通过三个阶段的病例-对照研究发现IPAH患者的血浆中精胺水平明显高于对照组。功能研究表明，高水平精胺可以促进肺动脉平滑肌细胞的增殖和迁移，并导致肺动脉高压大鼠模型动物的血管重构恶化。有研究发现IPAH患者血浆中精胺水平升高是由精胺合成酶表达异常增加引起的。抑制精胺合成酶可以抑制血小板源性生长因子介导的肺动脉平滑肌细胞增殖，减少野百合碱诱发的肺高血压，提示抑制精胺合成酶可能是有效的IPAH治疗方式[36]。

另外一项苹果酸酶(malic enzyme 1,ME1)相关的研究中，研究人员首先利用PAH小鼠肺组织进行代谢组学分析，发现ME1介导的差异表达代谢物主要富集在嘌呤代谢通路上(尤其是腺苷、c AMP、AMP和GMP)。相关性分析显示，腺苷水平与PH严重程度呈负相关，提示ME1可能通过负性调节腺苷代谢促进肺动脉高压进展。进一步体内外研究表明，抑制ME1可以促进腺苷的生成，并通过激活A2A受体介导的腺苷信号，导致内皮细胞一氧化氮生成增加和促炎分子表达减少。ME1的抑制通过调节苹果酸-天冬氨酸NADH穿梭系统，平衡氧化磷酸化和糖酵解过程，以ATP依赖的方式促进腺苷的生成[37]。这两项高质量的研究提示代谢组学可以成为继遗传学和转录组学之后，新的探索肺动脉高压治疗靶点的重要方向。

4、讨论与展望

肺动脉高压是由多种不同病理因素引起的复杂性心血管疾病。对于患者而言，早期的诊断和准确的分类是至关重要的[38]。过去二十多年，基因组分析揭示了PAH的遗传机制，遗传检测也已经初步应用到临床。但是，遗传学在肺动脉高压的精准分型、预后判断方面提供的信息有限，尚不够精准[39]。代谢组学作为一种新兴的生物技术手段，能够揭示患者体内正在发生的代谢异常和疾病状态，是遗传学的重要补充，也为精准医疗提供了强有力的工具。

近年来，代谢组学在肺动脉高压领域的研究已经取得了显著进展，并且基于临床样本与动物模型的代谢组学数据已经初步揭示了与疾病代谢相关的生物标志物，这些标志物不仅会成为临床精准分型和预后判断的重要手段，也成为药物研发的重要起点。展望未来，代谢组学研究应更加注重患者的临床分型，更精细化的临床样本收集和更准确的实验设计。例如，郭婷婷等研究者利用卵圆孔未闭患者和肺动脉高压患者的肺动脉和肺静脉血浆样本揭示了正常和病例状态下的肺循环图谱，这一方法更加精准地体现了肺循环的代谢特征[40]。此外，代谢组学联合基因组学、转录组学、蛋白质组学等多组学联合分析的方法将有助于更深入地理解PH的病理过程，克服单一组学分析方法的局限性，更加全面地反映肺动脉高压病理特征，为肺动脉高压的精准诊断和治疗提供更为有力的科学依据。

基金资助:国家自然科学基金面上项目(82170408);北京市自然科学基金(7222142);中央级公益性科研院所基本科研业务费(2020-PT320-005);中国医学科学院阜外医院高水平医院临床科研攻关项目(2023-GSP-GG-24);心血管疾病国家重点实验室青年项目(2023QN-01);

文章来源:邓渊瑞,王晓建.肺动脉高压代谢组学:从病理机制到治疗靶点[J].基础医学与临床,2024,44(08):1074-1079.