噪声性听力损失(noise-induced hearing loss, NIHL)是由长期暴露于声压级≥85 dBA的噪声(如工业噪声)导致的[1,2,3,4]仅次于年龄相关性听力损失的常见感音神经性听力损失[5]。由于NIHL存在明显的个体易感性差异，Rabinowitz等[6]通过人群研究发现NIHL易感性与基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)相关。

近20年来，通过病例对照研究，应用SNP微阵列、聚合酶链反应、高通量测序、全外显子组测序等技术，已在暴露于不同噪声类型的人群中分析确定了近百个与NIHL相关的基因。此外，还发现基因与环境存在交互作用，涉及的环境因素主要包括噪声暴露水平、累计噪声暴露量(cumulative noise exposure, CNE)、调整-CNE(adj-CNE)、接噪工龄、噪声暴露史以及评估复杂噪声环境的指标-峰度(kurtosis, β)等噪声指标。这些研究揭示了NIHL个体差异的遗传机制，及遗传、环境因素间的关系，但目前尚缺乏对该领域的全面综述。本文就NIHL相关的基因多态性的人群研究进展总结如下，以期对未来NIHL风险预测模型构建和个性化干预提供依据。

1、NIHL易感性基因

NIHL是由遗传、环境及个人生活习惯等相互作用导致的复杂疾病，综述近20年发表的NIHL相关基因多态性的人群研究，发现主要涉及氧化应激、免疫炎症、离子稳态、能量平衡、DNA损伤修复、毛细胞死亡、内耳生长发育、表观修饰、毛细胞损伤修复等10余种机制。

1.1 氧化应激相关基因

噪声诱导耳蜗代谢活动增强，线粒体释放活性氧(reactive oxygen species, ROS)增多，氧化还原失衡，是噪声暴露引起耳蜗损伤的标志。研究发现与NIHL易感性相关的氧化应激基因，包括表达产物直接参与耳蜗氧化应激的SOD(李旭东等2018,于培培等2018)、CAT[7,8,9]、GST[10]、GPX[11]、GSR[12]、PON[8,13,14]基因及发挥间接抗氧化作用的NFE2L2[15]基因。此外，表达产物协助抗氧化蛋白正确折叠的热休克蛋白基因HSP70[8,9]也参与NIHL的氧化应激。同时，除GPX基因外，其他易感基因均发现与噪声指标存在交互作用的SNP位点。

1.2 免疫炎症相关基因

在听觉过度刺激后，耳蜗中的免疫炎症反应在NIHL的发生发展中起双重作用，目前报道的与NIHL易感性相关的免疫炎症基因包括IL-6激活的JAK/STAT信号通路中的STAT3基因[16]、JNK基因[17,18],IL-1诱导的炎症信号通路中的TAB2基因[18],其中rs8428(JNK1)[17]、rs1053023(STAT3)[16]、rs1053005(STAT3)[16]位点均与噪声暴露存在交互作用。

1.3 离子稳态维持相关基因

在噪声暴露导致的内耳代谢应激损伤中，除氧化应激、免疫炎症外，离子稳态失衡也可通过与氧化应激共同作用，参与毛细胞凋亡与听力损失，如K+循环失衡及钙超载相关基因。已报道的与NIHL易感性相关的参与K+循环的功能蛋白基因，主要包括KCNE1[19]、KCNQ1(Pawelczyk等2009)、KCNQ4[20,21]、KCNMA1[22]、KCNJ10[22]、WFS1(Yuan等2012)基因编码的离子通道及转运蛋白相关基因，GJB1(Pawelczyk等2009)、GJB2(于德财等2016)及GJB4(Pawelczyk等2009)基因编码的缝隙连接蛋白相关基因。其中，KCNQ1及KCNJ10基因(Pawelczyk等2009)均报道与噪声暴露水平存在交互作用的SNP位点，KCNQ4基因的rs4660468、rs4660470[20,21]位点均与CNE存在交互作用。此外，已报道的与NIHL易感性相关的参与内耳Ca2+稳态的基因中，编码产物主要分布于外毛细胞的静纤毛束的PMCA2(Cao等2017,Zhang等2019)基因的rs3209637位点可能与噪声暴露水平存在交互。

1.4 能量代谢相关基因

听觉作为一个耗能过程，过度的听觉刺激可引起的内耳以线粒体呼吸链为主的能量代谢活动增加，产生大量ROS,参与NIHL的发生发展。已报道的与人群NIHL易感性相关的UCP[23]及MT-CO2(严旭坤等2008)基因，可能通过氧化呼吸链参与NIHL相关氧化应激。此外，在其他能量代谢相关基因，如GAPDH基因[24]及SIK3基因[25]中均发现与噪声指标存在交互作用的SNP位点。

1.5 DNA损伤修复相关基因

DNA损伤修复是人类抵抗环境因素和正常代谢活动引起的DNA损伤的最重要的防御机制，其中的DNA碱基切除修复(base excision repair, BER)途径是精确去除氧化应激损伤的碱基所必需的。已报道的与人群NIHL相关的DNA损伤修复基因主要为参与BER途径的hOGG1[26]、APEX1[26,27]及XRCC1基因[26,27],且均与噪声指标存在交互作用。但研究均在暴露于稳态噪声的中国工人中进行，有待进一步研究。

1.6 毛细胞死亡相关基因

当噪声暴露引起的损伤无法修复时，可导致毛细胞死亡、丢失，目前报道的与NIHL易感性相关的参与细胞死亡的基因，除位于凋亡下游caspase级联反应中的CASP7的编码基因[28,29],还包括编码产物参与多种细胞活动的PI3K-AKT通路中的AKT2[30]基因以及介导细胞自噬、凋亡等的FOXO3(郭浩然等2018)基因。除外rs12415607(CASP7)[29],其余SNP位点均与噪声暴露指标存在交互作用。同时，研究发现噪声暴露后哪种细胞死亡途径被激活可能由声强级及暴露与形态分析间的时间间隔决定。

1.7 内耳生长发育基因

Notch信号通路，作为调节Corti器发育的关键信号通路之一，具有抑制毛细胞分化的作用，其编码基因NOTCH(Ding等2018)与NIHL易感性相关，且均与噪声暴露水平及CNE存在交互作用。此外，在耳蜗毛细胞、螺旋神经节均有表达的多种神经营养因子的编码基因FGF-1(郭垚等2017)也被发现与NIHL易感性相关。

1.8 表观修饰相关基因

除上述影响细胞生长、增殖的信号通路外，部分表达于内耳的转录因子及表观修饰因子，通过参与转录、翻译等调控，影响毛细胞、Corti器等生长发育。已报道的与NIHL易感性相关的表观修饰相关基因，包括转录因子基因[EYA4基因[22,31,32]、POU4F3基因及GRHL2基因(Xu等2016)],DNA甲基化基因[DNMT1基因(Ding等2018)、DNMT3A基因(Ding等2018,郭浩然等2018)],组蛋白修饰基因(HDAC2基因[33]),非编码RNA基因[HOTAIR基因(Wang等2017,郭佳娣等2018)]及参与miRNA成熟和表达过程的XPO5基因[34,35]及参与蛋白质翻译后修饰的CBX4基因[36]、UBAC2基因[37],除外rs9483586(EYA4)、rs2228612(DNMT1)、rs2257082(XPO5)及rs775513(XPO5)位点，其余报道位点均与噪声暴露指标存在交互作用。

1.9 毛细胞损伤修复相关基因

长期噪声暴露，除导致上述代谢应激损伤，毛细胞顶连接(Tip Link)断裂、静纤毛损伤、突触丢失等机械损伤，也在NIHL的发生发展中发挥重要作用[38],已报道的与NIHL易感性相关的基因，包括编码产物参与组成毛细胞顶连接的CDH23[22,39,40,41]和PCDH15(杨秋月等2018,徐相蓉等2018)基因，参与组成纤毛运动的肌球蛋白(Myosin)的MYH14(Konings等2009,Xia等2011)基因及参与毛细胞顶端膜跨膜蛋白形成及肌动蛋白应力纤维组装的ITGA8基因(Konings等2009,Xia等2011),其中rs3747867(CDH23)、rs10762480(CDH23)、rs3802711(CDH23)、rs10825113(PCDH15)、rs978842(PCDH15)、rs11004085(PCDH15)及rs588035(MYH14)位点均与噪声暴露指标存在交互作用。

1.10 其他基因

随着测序技术的发展，通过全基因组关联研究(genome-wide associated study, GWAS)和全外显子测序(whole exome sequencing, WES)技术进一步分析遗传因素对NIHL的影响，发现4个新基因，分别是表达于毛细胞与纤毛长度和“V”型结构形成相关的WHRN基因[41],参与毛细胞增殖及凋亡相关的NCL基因(Grondin等2015),与第8颅神经发育相关的AUST2基因[42]及与纤毛功能维持相关的PTPRN2基因[42],各有1个SNP位点与人群NIHL易感性相关。同时，发现4个新的候选通路Erbb, Wnt, hedgehog和纤毛/鞭毛内运输通路可能与NIHL相关。

2、NIHL保护性基因

在进行基因多态性与NIHL易感性相关研究过程中发现部分基因的SNP可伴随NIHL发病率的减少，可能与NIHL保护性相关，包括表达产物特异性表达于内耳感觉上皮和螺旋神经节神经元参与NIHL氧化应激的NOX3[29,43]基因，参与NIHL免疫炎症的IL-6(Braga等2014)、CARD8[44]基因，参与能量代谢相关的线粒体12SrRNA基因(焦洁等2017),参与细胞死亡的FAS[45]、CASP3[9,29,46,47]、DFNA5(Zhang等2015)基因及毛细胞骨架蛋白基因MYO1A[22],调节谷氨酸兴奋性毒性的代谢型谷氨酸受体编码基因GRM7(Yu等2018),见表1。除外rs2862833(FAS)、rs1552245(MYO1A),其余已报道位点均与噪声暴露指标存在交互作用。

表1 噪声性听力损失不同机制的保护基因

此外，SOD1(李旭东等2018)、JNK1[17]、AKT2[30]、KCNMA1[22]、PMCA2(Cao等2017,Zhang等2019)、CDH23(王军义等2012)、PCDH15[22]、EYA4[22]、GRHL2[32]9个基因的SNP位点在NIHL易感性与保护性研究中均见报道，可能与研究方法的选择、分组标准、入组例数等因素相关，有待进一步验证。

同时，在目前的NIHL易感性/保护性基因的人群研究中，常进行基因-环境交互作用分析。综述近20年研究发现SOD1、SOD2、CAT等40余个基因可能与噪声暴露指标存在交互作用，见表2。

表2 与噪声指标存在交互作用的基因

累计噪声暴露量；adj-CNE:调整-CNE,是为了将峰度(β)纳入复杂噪声环境的评估并统一稳态和非稳态噪声的流行病学数据的CNE计算。

3、展望

NIHL作为常见的感音神经性听力损失之一，其发生发展是环境因素、遗传因素等共同作用的结果，遗传因素作为影响个体易感性差异的主要因素之一，对噪声性听力损失的动物模型研究发现存在多个与听力损失表型相关的基因表达差异基因[48],人群分布也发现NIHL很有可能受到多个微效基因共同的影响[49],这与本综述分析总结发现近百个NIHL基因/位点且涉及多种机制的结果一致。因此，若能确定NIHL相关的基因，在生命周期早期进行人群筛选，对NIHL易感人群避免噪声暴露或给予早期防护，对降低NIHL发生率具有重要意义。同时，随着基因-环境交互作用的研究不断报道，将促进NIHL在分子、临床、流行病方面的整合，进一步挖掘NIHL预测因子，从而为NIHL分型及构建风险预测模型提供依据。此外，NIHL与年龄相关性听力损失存在相同的易感基因，二者同为获得性感音神经性听力损失，可能存在遗传易感性的重叠。

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基金资助:国家自然科学基金优秀青年基金项目(No:82222016);国家自然科学基金重点项目(No:81830028);国家自然科学基金面上项目(No:82271189,82271171,82171130);解放军总医院优青培育专项(No:2020-YQPY-004);军队医学科技青年培育计划孵化项目(No:21QNPY100); 军事科技领域青年人才托举工程项目(No:2021-JCJQ-QT-35);

文章来源:李丹阳,王洪阳,王秋菊.噪声性听力损失的遗传学研究进展[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2024,38(04):343-347+353.