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中医传承辅助平台探析清末以前医籍中治疗耳鸣处方用药规律

2024-04-08 274 上传者：管理员

摘要：目的:基于中医传承辅助平台软件归纳并探析清末以前中医古籍中治疗耳鸣的组方用药规律。方法:检索《中华医典》治疗耳鸣的方剂，进行规范化处理，通过中医传承辅助平台，组建有关《中华医典》耳鸣病数据库，利用中医传承辅助平台所包含的关联规则、复杂系统熵聚类数据挖掘功能，归纳出治疗耳鸣方剂的常用中药、组合规则、显性与隐性药对并发现新方。结果:最终纳入方剂224首，涉及中药215味，前5位的中药分类为补虚药、解表药、清热药、活血化瘀药及理气药，频次≥30次的中药共有18味，四气分布以温、寒、平为主，五味分布以辛、甘、苦为主，归经以脾、肾、肝经为主，常用药物组合模式共11条，6对关联规则组合，5个新处方。结论:耳鸣的病因复杂，病机虚实夹杂，治当补虚泻实，调整阴阳，治则多为补肾助阳、健脾宁心、清肝泻火、化瘀通络，在此基础上，病证结合，随证加减，建立一套完整的理法方药体系。

关键词：
中医传承辅助平台
声音感知
数据挖掘
用药规律
耳鸣
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耳鸣是在没有相应的外部声学刺激的情况下对声音的感知[1],既是一种临床症状，又是一种常见病，经常伴随着失眠、焦虑、抑郁甚至自杀倾向等神经精神症状，据保守估计，我国约有一半的人群体验过耳鸣，在耳鸣人群中，约有15%～20%的患者因耳鸣影响生活和工作[2],中医药疗法治疗耳鸣有其独特优势，可在改善耳鸣症状的同时降低复发次数。

中医传承辅助平台(V2.5)是指在中医理论的指导下，以文献数据为来源，运用当代先进的计算机科学技术，将所得到的数据进行分析处理，总结学术思想，对中医临床经验的传承有着很好的指导作用[3]。因此本研究通过数据挖掘方法对清末以前医籍中治疗耳鸣的方剂进行研究，归纳核心组合和潜在新方，以期为中医药治疗耳鸣提供有价值的参考。

1、资料与方法

1.1 数据来源

以第5版《中华医典》[4]为来源，以甘肃中医药大学图书馆藏书为基准，以“耳”“鸣”为基本检索词，逐一阅览具体条目，纳入与治疗耳鸣相关的医案及来源，包括《太平惠民和剂局方》《圣济总录》《奇效良方》等49部中医古籍。

1.2 处方筛选

纳入标准：①方剂名称、药物组成、用法、来源均完整；②用法为内服的方剂。排除标准：①仅有方名，无组方或组方不完整者；②非中药汤剂；③对症加减用药不予录入，仅取其原方。

1.3 数据规范及处方录入

严格按照上述纳入和剔除标准，筛选出符合标准的处方：①由专人将提取的处方中药名称按照《中华人民共和国药典》(2020年版)和《中药学》进行规范化处理，如有个别中药俗名、异名未有记载，参考《中药别名大辞典》,保证资料数据的规范性和统一性，如“龙脑”统一为“冰片”,“白蒺藜”统一为“蒺藜”,“生地黄”统一为“地黄”,“元胡”统一为“延胡索”,“赤箭”统一为“天麻”,“广藿香”统一为“藿香”等；②录入方剂的基本信息，包括方剂名称、规范后的药物组成、方剂来源、书目朝代，同时参考“十四五”规划教材《中药学》第十版的中药分类，录入四气、五味、归经，建立耳鸣数据库；③录入后须交叉核对，以确保数据录入的准确性。

1.4 数据统计分析

基于中医传承计算平台软件内置的软件，进入“数据分析”模块，分别点击“频次统计”“基本信息统计”“组方规律”“新方分析”,并导出数据，分别以三线表和雷达图表示。

2、结果

2.1 处方纳入

筛选纳入符合标准处方224首，涉及54部古籍、6个朝代，见表1、表2。

表1 历代医籍与耳鸣方药数量统计

表2 出现频次≥10的医籍处方数量统计

2.2 药物分类分析

纳入的224首处方，根据药物分类统计结果，治疗耳鸣使用频次前5位的中药为补虚药、解表药、清热药、活血化瘀药及理气药，见表3。

表3 处方中使用频次≥15的中药功效分类

2.3 中药药味、频次、四气五味及归经统计

治疗耳鸣的处方中，共有215味中药，频次总计2 281次，≥30的中药有18味，其中排名前5位中药为茯苓、人参、甘草、当归、肉桂；治疗耳鸣的中药四气分布以温、寒、平为主，五味分布以辛、甘、苦为主，归经频次排前3位的分别是脾、肾、肝。结果见图1。

2.4 关联规则分析

设置最小支持度个数为25,最小置信度为0.5,基于“关联规则Apriori算法”提取出核心药物组合规则，挖掘出9味核心药物、11条药物组合、6条关联规则并网络可视化展示。见表4、图2A。

2.5 系统聚类分析

使用“新方分析”模块中的“聚类”分析，相关度设置为5,惩罚度设置为3,基于无监督的熵层次聚类算法挖掘演化出10个核心组合，见表5,聚类得到的5个新方，见表6,并网络可视化展示，见图2B。

图1 中医药治疗耳鸣的中药频次、四气、五味、归经统计

表4 药物模式和关联规则组合

表5 基于无监督的熵层次聚类算法挖掘演化出的核心组合

表6 基于无监督的熵层次聚类算法挖掘演化出的新方

3、讨论

3.1 处方纳入分析

中医学将耳鸣归纳为“脑鸣”“耳数鸣”等范畴，在《甲骨文编》中“贞病耳”是关于耳科疾病的最早记载[5],在《黄帝内经》中，对耳鸣的论述散在分布，其中，关键词“耳鸣”出现次数最多，达到15次，后世医家对耳鸣的记载包括“耳虚鸣”“蝉鸣”等，其中在头颅鸣响者也称“脑转耳鸣”“颅鸣”。本研究筛选的224首完整治疗耳鸣的中医古籍处方中，宋代专著及医案最多，占比高达45.54%,其中《太平惠民和剂局方》中完整记载医案最多，这与宋朝统治者注重医学、官方编撰医书增多密不可分。

3.2 中药药味、频次、四气五味及归经分析

本研究纳入的215味中药，使用频率前5位为补虚药、解表药、清热药、活血化瘀药、理气药，其中以补虚类药物为主，体现耳鸣本虚标实的基本病机。相关研究表明，耳鸣发病率中虚性体质人群远大于实性体质人群，同时兼夹风邪、湿热、气结、血瘀等症[6]。药物频次前5位为茯苓、当归、人参、甘草、肉桂，茯苓淡渗脾湿、健脾宁心，具有多糖类、三萜类、甾醇类等化学成分，其中茯苓多糖具有抗氧化、镇静神经元、保护肝肾等重要作用[7];当归补血活血，为“补血圣药”,当归中的活性成分可使血管扩张，并能抑制血管痉挛的发生[8],刘方舟等[9]通过对陇产当归挥发油类研究GO富集分析和通路富集分析得出几种靶点基因数目较高的信号通路蛋白，发现一些蛋白质自然突变与各种神经系统疾病有关，如失眠、焦虑、抑郁、耳鸣等疾病。人参、甘草性甘温，《本草纲目》记载：“人参能治男女一切虚症”,甘草补益脾气、调和诸药，人参、甘草配伍，可温煦气血，使气旺血行而充养耳窍，药理学研究表明，人参和甘草中的化学成分均对神经系统具有保护和兴奋作用[10]。

图2 药物关联规则、新方组合网络

本研究温、寒、平在四气中占比92%,辛、苦、甘在五味中占比91.8%,四气五味各有不同，各有所能。《汤液本草·药性要旨》云：“苦药平升，微寒平亦升；甘辛药平降，甘寒泻火；苦寒泻湿热，苦甘寒泻血热。”辛能行能散，具有行血散气之功；苦属阴，苦泻心火，补肾阴，因人体分阴阳，无形之气力为阳，有形之躯体为阴，且味苦者入心属火主血脉，肾属水主骨通耳窍，水火既济，则骨血充实，耳目得养；甘味药物能补、能和、能缓，甘味促脾胃气，脾主肌肉居中央，化生后天精微灌四旁，形体官窍得以充养矣。

归经频次排前3位的分别是肾、脾、肝经。治耳不在耳，而在肾、脾、肝。肾藏精，主骨生髓，肾开窍于耳，司耳之生理功能，肾精充沛，则耳窍受养，功能健旺；反之，则耳窍失养，耳鸣耳聋，故耳病常从肾论治；脾胃乃气血生化之源，脾胃虚弱，气血生化乏源，耳窍失养；肝藏血，主疏泄，耳司听觉，有赖于肝血之奉养与肝气之条达，肝血不足，耳失所养；或肝阴不足，或肝火上炎导致或肝疏泄不畅，清阳不升、浊阴不降、耳窍闭塞等均可引起耳鸣。

3.3 关联规则分析

耳鸣的病因复杂，病机虚实夹杂，治当补虚泻实，调整阴阳。常用药对组合中绝大部分药物为补血活血、行气温阳、滋补肝肾、祛湿通络之药。常用药对如熟地黄、茯苓、白芍、地黄、人参、肉桂、附子，熟地黄滋肾阴，茯苓渗脾湿，以防熟地之滋腻，白芍可敛阴养血，清补肝肾，肉桂、附子温助真元，摄纳浮阳，有温肾气助开窍之功。

3.4 新方分析

本研究基于聚类分析得出5组潜在新方，各有特点，为治疗耳鸣提供新线索，但新方的具体应用需要经过反复多次的临床试验，现结合临床实际应用对部分新方进行探讨。

新处方1:巴戟天、补骨脂、当归、黄芪、地黄、小茴香。此方以巴戟丸为基础方，《圣济总录》卷五十二曰：“治肾藏久虚，心腹冷痛，饮食无味，腰膝酸疼，烦倦少力，时多梦泄，耳内虚鸣。巴戟天丸方。”此方巴戟天味辛，微温，补肾阳；补骨脂味苦，能暖水脏，阴中生阳，壮火益土之要药；茴香味辛，温补脾阳，理气和胃；当归是行气补血活血之良药，是血中圣药，生地清热养血，滋阴生津。现代药理学证实，当归、生地两者均具有保护肾脏、抗氧化及增强免疫力等作用[9]9],诸药配伍，填精益髓，益气养血。

新处方2:天冬、黄柏、知母、黄芪、远志、人参。该方以二冬汤为基础方，研究表明，不良的生活习惯和工作压力导致人们出现情绪易激、睡眠障碍、焦虑抑郁等问题[11]11],这些反应会加重耳鸣的程度，临床上可见失眠、心悸、口舌生疮等症，此类患者多见五志化火，心火炽盛，肾水受损，不能上承心火，水不济火，阳不入阴，心虚津耗，耳窍失去供养，发为耳鸣。天冬有养阴润燥、清心除烦之功效，黄柏具有清热燥湿、泻火解毒之功效；黄芪、人参益气升阳，能使阳回于阴之内，黄芪偏燥热，配伍知母制之，同时具有清热生津之功效。二冬汤以滋补收敛、养心安神为根本，发挥调控氧化应激和炎症因子作用。

新处方3:赤小豆、赤芍、地龙、草乌、糯米。该方以败酱赤小豆汤和通窍活血汤为基础方，《素问·阴阳应象大论》言：“谷气通于脾，雨气通于肾，六经为川，肠胃为海，九窍为水注之气。”脾乃运化之脏，胃乃腐熟受纳之腑，气血精微尽源出于此，脾胃内伤，水湿痰饮俱生，痰热上扰，耳窍不通；久病入络致瘀，抑或痰阻气血，血行不畅生瘀，痰瘀互结中焦，浊阴不降，耳络闭而发鸣。临床上可见头晕头痛，纳呆乏力。赤芍其味苦，性微寒，归肝经，既清热凉血，又可活血散瘀，治疗血瘀、血热引起的瘀滞经闭、癥瘕积聚、疮痈肿毒等气血瘀滞之证。药理研究表明，赤芍中的主要成分为芍药苷、芍药醇[12]12],中药地龙及其主要活性成分均具有抗凝血及溶栓、消除脑络瘀滞痰浊的作用[13]13],赤小豆性平和、善下行，为滋养型利水之品，具有利水、消肿、健脾之功效，糯米性温，具有健脾暖胃的功效。诸药相伍，具有行气导滞、通经活络、活血化瘀之功。

新处方4:青皮、柴胡、黄连、黄芩、龙胆。该方以龙胆泻肝汤为基础方，《六元正纪大论》曰：“少阳所至，为喉痹耳鸣，木郁之发，为耳鸣眩转，目不识人。”肝为刚脏，具有刚强躁急的生理特性，阳亢、火旺、热极均可导致肝气升太过，气乱循经上攻头目，临床上可出现眩晕面赤，急躁易怒，耳鸣耳聋，故以疏肝解郁、泻火滋阴为治则，以合木之曲直特性。龙胆草苦寒沉降，归肝胆经，上泻肝胆实火，下利三经湿热；栀子、黄芩泻实火、除湿热，黄芩还具有抗氧化作用，拮抗耳细胞受到氧自由基损伤的过程[14]14],柴胡、青皮疏肝理气；梁子盟等[15]15]发现龙胆泻肝汤可有效改善肝经湿热性患者耳鸣症状，同时能降低患者的负面情绪。

新处方5:山茱萸、肉苁蓉、石斛、补骨脂、巴戟天、葫芦巴。该方以地黄饮子为基础方，耳的听觉灵敏与否，与肾精、肾气的盛衰密切相关，故《灵枢·脉度》云：“肾气通于耳，肾和则而能闻五音矣”,肾精及肾气充盈，髓海得养，才能听觉灵敏；反之，劳力、劳神、房劳均可以导致肾精亏虚，精少难以化气，阳气不足，难以上奉，出现听力减退，或见耳鸣，甚则耳聋，临床上可伴有腰膝酸软、头晕眼花、倦怠乏力、少气懒言等症。山茱萸补肾精，滋肾阴；肉苁蓉、巴戟天具有温壮肾阳之功，石斛能滋阴敛液，益精聪耳效力增强；配以补骨脂更能增补肾阳之力；地黄饮子中药物有多种活性成分[16]16],巴戟天、肉苁蓉、石斛均有槲皮素，可通过清除脑内氧自由基，来提供神经血管的保护，修复脑组织，诸药相配，具有滋阴补阳之效。

4、总结

耳鸣的发生与内耳缺血、缺氧、微循环障碍等有关。欧洲国家的诊疗指南并不推荐使用药物[17]17],只有出现伴随症状，如失眠、焦虑抑郁才会对症用药。我国多采用综合治疗，包括营养神经药物、糖皮质激素、改善微循环药物、改善内耳代谢药物及支持疗法，但效果均欠佳，本研究通过对清末期前中医药内治耳鸣的方剂进行深入挖掘，总结用药规律和方药特点，得出5个新方，根据病机特点不同，适用于不同的临床症状，为中医治疗耳鸣提供新思路。

参考文献:

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基金资助:甘肃省自然科学基金(21JR7RA589);甘肃中医药大学研究生创新创业项目(2022CX46);甘肃省中西医结合防治耐药菌研究(20210140305);国家重大疑难疾病中西医联合攻关项目(20210140304);