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探讨安罗替尼在小细胞肺癌临床应用中的疗效
摘要：目的:评估安罗替尼在小细胞肺癌三线及以上治疗中的疗效及安全性。方法:选取2018年6月至2019年6月本院收治的SCLC三线及以上治疗的患者31例,口服安罗替尼12mg/d,服用2周停1周,6周后开始评价疗效,对比治疗前后PS评分及血清肿瘤标志物NSE水平变化情况和不良反应发生情况。结果:31例患者中,部分缓解率为9.7%(3/31),疾病稳定率为80.6%(25/31),疾病进展率为9.7%(3/31),客观缓解率为9.7%(3/31),疾病控制率为90.3%(28/31)。治疗后,患者PS评分低于治疗前,但差异无统计学意义(P>0.05);血清肿瘤标志物NSE水平显著低于治疗前,差异具有统计学意义(P<0.05)。常见的药物相关不良反应发生率为:食欲下降28例(90.3%);乏力25例(80.6%);高血压15例(48.4%);蛋白尿12例(38.7%);口腔炎10例(32.3%);咯血8例(25.8%);声音嘶哑6例(19.4%);中性粒细胞下降6例(19.4%);贫血6例(19.4%);甲减6例(19.4%);手足综合征4例(12.9%);肝功能异常4例(12.9%)。结论:安罗替尼在小细胞肺癌(SCLC)三线及以上治疗中疗效好,可降低肿瘤标志物NSE水平,延长患者的生存期,且该药的不良反应大部分为Ⅰ-Ⅱ级,耐受性良好。
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小细胞肺癌(small-celllungcancer,SCLC)治疗仍为世界性难题,绝大多数患者发现时已是晚期,发展速度快,死亡率高[1]。随着抗血管生成药物的不断发展以及药物可及性的不断提高,近年来针对非小细胞肺癌(NSCLC),抗血管生成药物已成为晚期NSCLC患者不可或缺的治疗手段之一,取得了很好的疗效[2]。但小细胞肺癌目前尚无有效的抗血管生成药物,因此,小细胞肺癌是否也可以开展抗血管生成治疗成为肺癌治疗中亟待解决的问题。小细胞肺癌患者经二线化疗进展后,尚无标准的三线治疗方案。本研究拟通过收集临床实践中经过两种方案化疗后的小细胞肺癌患者使用安罗替尼的临床资料,记录症状改善情况、近期的临床疗效及药物的不良反应进行数据分析、总结,并进一步探讨安罗替尼在小细胞肺癌临床应用中的疗效及安全性。
1、资料与方法
1.1病例选择
1.1.1一般资料
选取2018年6月至2019年6月在本院肿瘤内科确诊的SCLC患者31例,均为二线及以上化疗失败后的SCLC患者。其中男21例,女10例;年龄42～79岁;体力状况评分(ECOGPS)0～1分23例,≥2分8例;吸烟20例,不吸烟11例。
1.1.2纳入标准
①经病理学检查确诊为SCLC患者(无法手术的局限期和广泛期SCLC);②至少接受过两种系统性化疗方案治疗的三线及以上治疗的患者。
1.1.3排除标准
①恶性肿瘤未确诊者;②伴意识异常者;③中央型有空腔的肺癌或伴咯血量大的SCLC患者;④有严重伴随疾病者。
1.2方法
1.2.1治疗方法
31例SCLC患者均口服盐酸安罗替尼胶囊(正大天晴药业集团股份有限公司,12mg/粒)12mg/d,连续服药2周停1周,每6周(42d)评估1次疗效(进行血、尿常规及肝功能、甲功等检查,并进行CT检查,观察病灶进展情况以评定疗效,观察不良反应发生情况)。疾病控制且不良反应可耐受者持续用药,疾病进展或不能耐受药物不良反应者则停药。如出现Ⅲ度及以上不良反应则药物减量或暂停服用。
1.2.2观察指标
观察31例患者的疗效,包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。CR为靶病灶消失,未见新病灶产生,且持续时间大于或等于4周。PR为靶病灶减少大于或等于30%,且持续时间大于或等于4周。SD为病灶未见缩小,也未见增大。PD为靶病灶增加大于或等于20%或新病灶产生。观察客观缓解率(ORR)及疾病控制率(DCR),ORR=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%,DCR=(完全缓解例数+部分缓解例数+稳定例数)/总例数×100%。观察31例患者不良反应发生情况。
1.2.3不良反应判定
按照通用不良事件术语4.0版评价不良反应,分为0-Ⅳ级。
1.3统计学处理
应用SPSS25.0统计软件进行数据分析,计数资料以率或构成比表示,采用配对样本的秩和检验和卡方检验。
2、结果
2.1服药情况
31例患者中4例患者因严重不良反应于治疗的第8天开始减量至10mg/d。
2.2疗效分析
31例患者中CR0例(0),PR3例(9.7%)(图1和图2),SD25例(80.6%),PD3例(9.7%),ORR3例(9.7%),DCR28例(90.3%)。
图1安罗替尼治疗前后患者胸部CT表现
图2安罗替尼治疗前后脑转移病灶MRI表现
2.3服药前后PS评分及血清肿瘤标志物NSE水平变化情况
治疗前后,患者PS评分分别为(0.81±0.12)分、(0.68±0.13)分;血清NSE水平分别为(38.74±3.99)ng/mL、(24.39±1.83)ng/mL。治疗后,患者PS评分低于治疗前,但差异无统计学意义(P>0.05);血清肿瘤标志物NSE水平显著低于治疗前,差异具有统计学意义(P<0.05)(表1)。
表1治疗前后患者PS评分及血清NSE水平比较x¯±s
2.4不良反应发生情况
31例患者常见的药物不良反应有食欲下降、乏力、高血压、蛋白尿、口腔炎、咯血、声音嘶哑、中性粒细胞下降、贫血、甲减、手足综合征和肝功能异常,其中发生食欲下降28例(90.3%),均为I-II级;乏力25例(80.6%),均为I-II级;高血压15例(48.4%),I-II级13例(41.90%),III级2例(6.5%);蛋白尿12例(38.7%),其中I-II级11例(35.5%),III级1例(3.2%);口腔炎10例(32.3%),均为I-II级;咯血8例(25.8%),均为I-II级;声音嘶哑6例(19.4%),均为I-II级;中性粒细胞下降6例(19.4%),均为I-II级;贫血6例(19.4%),均为I-II级;甲减6例(19.4%),其中I-II级5例(16.1%),III级1例(3.2%);手足综合征4例(12.9%),均为I-II级;肝功能异常4例(12.9%),均为I-II级。食欲下降及乏力患者较多,考虑与肿瘤本身(如贫血、睡眠障碍、营养不良等)相关,而非完全药物所致(表2)。
2.5疗效及不良反应与患者一般资料的相关性
临床疗效达DCR者与性别、有无吸烟史、年龄等一般资料无明显相关性(P>0.05),而与临床分期、安罗替尼选择时机相关。其中,局限期患者近期疗效显著优于广泛期,安罗替尼三线治疗的疗效显著优于四线及四线以上治疗,差异均具有统计学意义(P<0.05)(表3)。不良反应发生率与性别及是否存在吸烟史无明显相关性(P>0.05),而与年龄、临床分期及安罗替尼选择时机相关。其中,≤59岁患者不良反应发生率低于>59岁患者,局限期患者不良反应发生率低于广泛期,安罗替尼三线治疗的不良反应发生率显著低于四线及四线以上治疗,差异均具有统计学意义(P<0.05)(表4)。
表2小细胞肺癌治疗期间不良反应发生情况
表3临床疗效与患者一般资料的相关性分析
3、讨论
肺癌是世界上最常见,也是死亡率最高的癌症类型。根据2018年统计数据显示,全球肺癌的发病人数和死亡人数估计分别为210万和180万[3]。肺癌在组织学上可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，分别占疾病的约15%和85%。SCLC是一种上皮来源的神经内分泌肿瘤,目前研究认为SCLC的发生与吸烟有着十分密切的关系,其特点是恶性程度高,生长迅速,倍增时间短,侵袭性强,极易发生转移,而且预后差,总生存率很低,大多数患者诊断时都已经处于晚期[4]。SCLC的分子遗传学改变突变率高,包括通用的TP53和RB1基因失活,MYC家族成员扩增也较常见,以及罕见的致癌驱动因子[5]。虽然SCLC的基因突变率高,但是却没有明确而有效的可靶向驱动癌基因,不像NSCLC,由于EGFR和ALK等基因位点的发现,以及针对这些靶点的靶向药物的不断研发,近年来NSCLC患者的总生存期不断延长,靶向治疗已成为一线治疗[6,7,8,9]。而SCLC目前的治疗方案仍为传统的化疗、放疗及手术治疗。无法手术的患者经过一二线化疗后,尚无标准的三线治疗方案。
表4不良反应发生率与患者一般资料的相关性分析
安罗替尼是我国自主研发的一种新型酪氨酸激酶抑制剂,其特点是靶点多,针对多个通路中的细胞因子均可发挥作用,且单药有效。安罗替尼的作用靶点主要为血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体-2(FGFR-2)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、c-Kit等多个靶点,不仅能抑制肿瘤血管的生成,同时能抑制肿瘤的生长[10]。其中,VEGF家族蛋白是目前发现的诱导肿瘤新生血管最重要的细胞因子,可与跨膜受体VEGFR相结合,刺激下游信号通路转导,从而促进内皮细胞增殖、分化、迁移及新生血管形成。抗血管生成药物可抑制肿瘤血管生成,诱导肿瘤细胞凋亡,已成为抗肿瘤靶向药物的主要研究方向[11]。基于ALTER0303研究[12]良好表现,安罗替尼于2018年5月批准上市用于治疗三线及以上晚期非小细胞肺癌。并成为第一个NSCLC三线的标准用药已经写进了CSCO2018指南。安罗替尼在小细胞肺癌、软组织肉瘤、肝癌、结直肠癌、甲状腺癌等多个瘤种的应用也在探索过程中,其在作用机制方面也具有明显的优势[13]。吉林省肿瘤医院程颖教授开展的ALTER-1202研究(盐酸安罗替尼三线及三线以上治疗小细胞肺癌随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验)显示盐酸安罗替尼三线及以上治疗小细胞肺癌能够显著提升PFS、DCR,因此安罗替尼在治疗晚期小细胞肺癌中已取得显著疗效[14]。由于此实验的巨大贡献,现已批准小细胞肺癌的三线治疗。但受限于临床研究严格的入排标准和医学干预,相关结果并不能全面、准确地反映盐酸安罗替尼在真实世界中治疗SCLC患者的情况。
本研究对接受安罗替尼治疗的31例SCLC患者的临床资料进行了分析,旨在评价安罗替尼用于SCLC治疗的临床疗效及安全性。研究结果显示,治疗2个周期后ORR及DCR分别为9.7%、90.3%,近期疗效显著。与2018年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报道的ORR和DCR分别为2.31%和58.4%相比[14],本研究的ORR和DCR均较高。本研究中,患者治疗后PS评分低于治疗前,生活质量有所改善,但差异无统计学意义(P>0.05),可能与收集的样本量较小有关;血清学肿瘤标志物NSE被认为是小细胞肺癌的特异性肿瘤标志物[15],经过安罗替尼治疗后血清NSE水平较治疗前明显下降(P<0.05),表明安罗替尼可降低肿瘤标志物水平,抑制肿瘤发展。
安罗替尼在NSCLC应用中显示了良好的安全性,最常见的不良事件包括高血压、促甲状腺激素升高、手足综合征等,均可耐受和控制[12]。在本研究中,患者经安罗替尼治疗后,食欲下降、乏力、高血压、蛋白尿、口腔炎、咯血、声音嘶哑、中性粒细胞下降、贫血、甲减、手足综合征和肝功能异常的发生率分别为90.3%、80.6%、48.4%、38.7%、32.3%、25.8%、19.4%、19.4%、19.4%、19.4%、12.9%、12.9%。均为靶向治疗药物的常见不良反应,给予对症处理后均缓解,并继续原方案治疗;Ⅲ级不良反应包括高血压2例,蛋白尿1例,甲减1例,给予相应处理并减量至10mg顿服后缓解。高血压最早发生于治疗第2周,给予降压药物后血压均可控制在正常范围内,2例Ⅲ级高血压患者在安罗替尼减量至10mg后血压恢复正常。治疗期间应每天监测患者血压变化。其中1例患者出现Ⅲ级蛋白尿,给予减量安罗替尼为10mg后改善。并出现1例Ⅲ级甲减,给予补充甲状腺素片,并将安罗替尼减量为10mg后改善。食欲下降及乏力患者较多,考虑与肿瘤本身(如贫血、睡眠障碍、营养不良等)相关,而非完全药物所致,对症处理后,不影响治疗的进行。
进一步分析显示,患者治疗疗效与性别、有无吸烟史、年龄无明显相关性(P>0.05),与临床分期、安罗替尼治疗时机选择显著相关(P<0.05),即局限期、安罗替尼三线治疗患者的疗效显著优于广泛期、安罗替尼四线及四线以上治疗患者(P<0.05),提示对于SCLC患者,尽早采用安罗替尼治疗可取得较好疗效。不良反应发生率与性别及是否存在吸烟史无明显相关性,而与年龄、临床分期及安罗替尼选择时机相关。其中,≤59岁患者不良反应发生率低于>59岁患者,局限期患者不良反应发生率低于广泛期,安罗替尼三线治疗的不良反应发生率显著低于四线及四线以上治疗。此外,安罗替尼为口服无创给药,无需住院治疗,患者耐受性更好,使用更方便,在提高其生活质量的同时无显著不良反应,患者易于接受,依从性好[13]。
综上所述,盐酸安罗替尼胶囊对三线及三线以上治疗失败的SCLC患者近期疗效显著,可降低肿瘤标志物NSE水平,药物不良反应可耐受、可逆转,治疗越早疗效越好,且服用方便,可作为SCLC患者二线治疗失败后的首选方案在临床推广使用。
参考文献：
[4]王欢,胡毅.小细胞肺癌治疗进展[J].军医进修学院学报,2012,33(4):422-424.
[11]周建娅,阮柯欣.非小细胞肺癌的新曙光:抗血管生成治疗联合免疫治疗[J].浙江医学,2019,41(23):2466-2471.
[15]王丽.中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)解读[J].世界临床药物,2016,37(07):433-436.
袁亮,侯新丽.安罗替尼在小细胞肺癌(SCLC)三线及以上治疗中的疗效及安全性[J].现代肿瘤医学,2020,28(21):3710-3714.
基金:国家自然科学基金资助项目(编号:81672871).
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肺癌一直以来都是发病率和死亡率极高的癌症[1],其中以非小细胞肺癌(NSCLC)为主[2]。随着癌症精准治疗开展[3]及放、化疗手段提高，NSCLC治疗取得了一定进展，但现阶段相较其他癌症，肺癌仍具有高转移率及易侵袭的特点，因此，寻找具有指导意义的NSCLC调控因子是提高肺癌治疗水平的关键。
2024-04-26
肺癌已成为全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占肺癌的85%[1]。大多数NSCLC患者确诊时处于晚期，治疗难度较大，因此迫切需要进一步探讨NSCLC的发病机制，寻找早期诊断的生物标志物和新的治疗靶点[2]。环状RNA(circularRNAs,circRNAs）与人类癌症的发展密切相关[3]。circAGFG1被证明在NSCLC等许多恶性肿瘤中发挥促癌作用[4]。
2024-04-22
肺癌是临床常见的恶性肿瘤[1]，在诸多癌症中死亡率居于首位[2]，目前临床上总体疗效欠佳，患者生存率较低且预后大多不良，因而是亟需攻克的难题。目前，中医将“瘀毒互结”视为肺癌最重要的致病特点之一[3]。中医理论认为“百病皆瘀”“久病多瘀”“瘀阻气血”，肺癌的产生与瘀血关系密切，瘀血是导致恶性肿瘤产生的重要因素[4]。临床已证实，中医药治疗是安全有效的肺癌治疗方法之一[5]。
2024-04-19
肺癌是一种恶性肿瘤，主要由小细胞肺癌和非小细胞肺癌组成，其中肺腺癌可占非小细胞肺癌总数的50%以上[1,2]。川楝素(toosendanin, TSN)是从传统中药苦楝子和川楝皮中提取出的一种萜类化合物，现代药理研究表明，川楝素具有驱虫、抗炎镇痛、抗肉毒素等作用，且能够抑制肿瘤细胞增殖和促进细胞凋亡，从而具有良好的抗肿瘤活性[3,4]。
2024-04-15
目的 探讨老年肺癌住院患者下肢深静脉血栓(DVT)形成情况及其影响因素，为临床防治DVT提供参考。方法 回顾性分析78例老年肺癌患者临床资料，依据DVT发生情况分为DVT组与非DVT组。收集2组基础资料，先行单因素分析，待获得有统计学差异的数据后再行Logistic回归分析，获得影响老年肺癌住院患者DVT形成的独立危险因素。结果 78例老年肺癌患者共18例发生DVT,发生率为23.08%(18/78)。单因素分析显示，病理类型、肿瘤分期、糖尿病、手术方式、辅助化疗与老年肺癌住院患者DVT形成相关，差异有统
2024-04-15
肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤之一，是男性死亡的第一因素和女性死亡的第二因素[1]。在我国，根据2022年国家癌症中心数据显示，每年肺癌新发约82.81万例，死亡约65.70万例，新发及死亡人数均居恶性肿瘤之首[2]。肺癌发现后一般已处于中晚期，且缺乏有效的治疗手段，使得肺癌患者的五年生存率极低，仅为4%～17%[3]。因此迫切需要探索更好的中晚期肺癌治疗方法。
2024-04-12
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)为肺癌常见类型，早期多无典型症状，若未得到及时诊治，则会发生胸内播散或远处转移，增加临床治疗难度[1,2]。手术为治疗早期NSCLC首选方案，能够切除肿瘤组织，阻断肿瘤进展，从而延长患者生存时间，提高远期生存率[3,4]。
2024-04-12
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2024-04-12
肺癌是临床最常见恶性肿瘤之一，占所有新发癌症病例11.6%和所有癌症相关死亡的19.8%,其发生率和致死率均居各种肿瘤首位[1]。肺癌有非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)两大类，其中NSCLC约占全部肺癌的85%[2]。NSCLC又可分为鳞癌、腺癌、腺鳞癌及大细胞癌等其他组织类型癌症。目前，临床上多采用手术、放疗及化疗治疗方法治疗肺癌。
2024-04-11
肺癌是起源于肺部支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤，其发病率和病死率增长快，严重威胁人类的生命健康[1]。肺癌具有生长快，转移早，易复发的特点[2]。根据肿瘤细胞的形态可分为非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma,NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung carcinoma,SCLC）。肺癌临床治疗方式以化疗、放疗、手术为主，手术费用昂贵；放化疗毒副作用大，易耐药[3,4]。
2024-04-11
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