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非小细胞肺癌免疫治疗长期生存获益患者的临床研究

2023-11-09 18 上传者：管理员

摘要：免疫检查点抑制剂的问世和发展为晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者带来了希望的曙光，但仍存在着长期生存率低，费用高昂等弊端。选择合适的患者，定制合理的诊疗计划，可以避免医疗资源浪费，更重要的是可以为患者带来更好的临床获益。本文主要介绍了非小细胞肺癌免疫治疗长期生存获益患者的主要临床特征，用于帮助临床医生对免疫治疗患者进行更合理的筛选。

关键词：
临床
免疫检查点抑制剂
免疫治疗
生存率
非小细胞肺癌
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免疫治疗的出现使非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者生存期明显延长。然而，只有少数患者能从免疫治疗中获益，获得长期生存的病例更少。虽然许多学者专注于研究免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)应答的预测因子，但免疫治疗获得长期生存获益的潜在相关变量仍然很缺乏，少部分获得长期生存获益的患者特征也不明确[1]。进一步揭示与NSCLC免疫治疗长期生存获益相关的临床特征，或可更好地为患者提供个体化治疗方案，改善患者的预后，延长患者生存期。因此，本文对NSCLC接受ICIs治疗长期生存获益患者的临床特征进行以下综述。

1、一般临床特征

在多项研究中显示，患者的性别、年龄、吸烟状态及体重等一般特征可能对免疫治疗生存获益有一定的影响。

1.1 性别

既往的研究发现，应激状态下人类免疫系统的反应与性别相关。WU等[2]研究发现，与化疗或其它治疗相比，ICIs使患者总生存率(overall survival, OS)延长，其中，在其他条件相似时，男性OS延长(HR:0.62,P< 0.001)较女性(HR: 0.74,P<0.001)更明显。CONFORTI等[3]的荟萃分析也发现，将ICIs治疗和化疗的OS进行比较，男性HR为0.59,女性HR为0.84,男性与女性的HR比率为0.71,表明ICIs对男性OS的延长更显著。但也有部分研究发现ICIs临床获益没有显著的性别差异[4]。

一项研究发现，在肺腺癌患者中，男性比女性具有更多的基因突变[5],另一项研究发现，男性肿瘤比女性肿瘤具有更高的单核苷酸变异(single nucleotide variation, SNV)密度[6],这些研究表明，男性肿瘤患者比女性患者具有更高的肿瘤突变负荷(tumor mutation burden, TMB),这可能使男性从ICIs治疗中获益大于女性。此外，有研究发现，免疫治疗后，女性出现严重不良反应的风险增加，这可能是由于性激素作用于部分影响药物吸收、分布和排泄的蛋白质，从而对药物毒性存在潜在影响[7],上述发现可能会影响女性患者免疫治疗的持续进行进而影响疗效[7]。

1.2 年龄

NSCLC发病年龄的高峰在60～79岁之间，超过50%的确诊患者年龄超过65岁，死亡率最高的也是这个年龄段[8],因此，对老年人ICIs治疗生存获益的研究尤为重要。目前还没有专门针对老年人使用ICIs的试验，也尚未对ICIs在老年人中的作用得出明确的结论。ELIAS等人[8]进行了一项回顾性多中心系列研究，以70岁为临界值，发现接受ICIs治疗的老年患者2年OS率为29%,而年轻患者2年OS率为27%,OS没有明显的年龄相关性差异。KSIENSKI等人[9]根据年龄将患者分为三个亚组，OS在各个年龄亚组中也没有显著差异(≤64岁：中位OS为15.4个月，65～74岁：中位OS为12.6个月，≥75岁：中位OS为9.4个月，P=0.17)。这种结果可能是由于老年群体在临床试验中的代表性通常不足，同时也与纳入关键临床试验的老年患者是高度精选的有关[10]。另一项Meta分析则发现，在ICIs一线治疗的NSCLC患者中，老年和年轻患者均有生存获益，两者之间无统计学差异，但在二线治疗的患者中，仅年轻患者获得了明显的生存获益[11]。

与年龄相关的免疫系统衰退被称为免疫衰老，在免疫衰老的过程中，树突状细胞和T细胞，特别是幼稚的CD8+T细胞数量逐步减少，功能也逐步降低[12],因此，免疫系统对肿瘤细胞抗原识别、提呈以及清除肿瘤细胞的功能都有所下降；此外，与年轻人相比，老年人Treg细胞数量增加，免疫抑制活性更高，肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)中Treg细胞数量的增加与许多癌症的不良预后相关[13]。综上，免疫衰老理论上可能会降低老年人免疫疗法的疗效。开展专门针对老年人ICIs治疗的大样本临床实验对评估年龄对于ICIs疗效和不良反应的影响是迫切需要的。此外，由于在临床实践中接受治疗的老年患者可能更虚弱，因此在现实生活中评估老年患者ICIs的疗效和毒性非常重要[9]。

1.3 体重

近年来研究表明，脂肪组织可能会影响癌症患者对ICIs的反应。一项回顾性横向研究显示，接受ICIs治疗的超重/肥胖患者的总缓解率(overall response rate, ORR)显著高于非超重患者(41.3% vs 20.9%,P<0.000 1),而正常体重患者较体重不足者的中位OS也显著延长(7.9个月 vs 2.8个月，P<0.000 1),但体质量指数(body mass index, BMI)和OS之间并非线性关系[14]。ZHANG等[15]发现，ICIs治疗的NSCLC患者中，当BMI值介于27～32 kg/m2之间时，预期OS最长，而当BMI值高于或低于该范围时，预期OS则逐渐减少。 CORTELLINI等人[14,16]发现，与非超重患者相比，超重/肥胖患者明显更容易出现任何等级的免疫相关不良反应 (immune-related adverse events, irAEs),且至少经历1次irAEs的患者的ORR明显高于未经历irAEs的患者。

有临床前研究显示：脂肪组织可以充当组织特异性记忆T细胞的储存库，提供有效和快速的效应记忆反应[17],且脂肪组织可以调节Th1/Th2平衡，减少Treg的激活[14],这或许与BMI对ICIs疗效的影响相关。此外，WANG等人[18]研究发现，肥胖会增加T细胞上PD-1的表达，使CD8+T细胞功能障碍并加快T细胞耗竭，而PD-1/PD-L1抑制剂能抑制T细胞上PD-1与肿瘤细胞上PD-L1的结合，从而恢复T细胞活性，这可能是针对PD-1/PD-L1通路的ICIs对肥胖患者的疗效优于非肥胖患者的原因。研究者认为，肥胖不应被视为癌症的积极预后因素，而应被视为免疫功能障碍和肿瘤进展的潜在中介，可以通过PD-(L)1检查点抑制成功逆转，从而提高疗效[18]。

1.4 吸烟情况

吸烟是肺癌的首要危险因素，近年来，LI等[19]的研究发现吸烟与肺癌患者免疫治疗疗效有关：ICIs治疗的NSCLC患者中，无论目前吸烟者还是既往吸烟者，都比不吸烟患者有更高的ORR(36% vs 26% vs 14%,P=0.02),1年OS率也更高(85.2% vs 56.1% vs 42.6%,P=0.003)。XU等[20]的一项Meta分析发现，对当前或既往吸烟的NSCLC患者的治疗中，ICIs治疗较非ICIs治疗显著延长了患者的OS(HR= 0.76;95%置信区间，0.70～0.82;P<0.000 01),而在对非吸烟者的治疗中，两者却没有统计学差异(HR=0.84;95%置信区间，0.68～1.03;P=0.10)。

烟草烟雾能够诱导肺上皮细胞PD-L1表达，XU等[21]对64例接受免疫治疗的晚期肺鳞癌患者进行了研究，发现有重度吸烟史(≥40包/年)的患者更有可能有PD-L1阳性表达(35% vs 16.7%,P=0.04),因此，吸烟者的PD-L1表达高于不吸烟者，ICIs疗效也较不吸烟者更好[19,22]。CHIU和WANG等[23,24]研究发现，KRAS突变和TMB与吸烟史呈正相关，其中，KRAS突变与免疫治疗阳性反应相关，而TMB更是免疫治疗疗效预测指标的一大潜力股。但TMB等指标在临床实践中获得难度大，成本高，因此，吸烟史或可成为预测免疫治疗疗效的临床替代指标重点关注指标之一。

2、外周血液特征

2.1 中性粒细胞/淋巴细胞比率

中性粒细胞/淋巴细胞比率(neutrophil/lymphocyte ratio, NLR)是慢性炎症的标志。肿瘤相关中性粒细胞(tumor- associated neutrophils, TANs)来自外周血中性粒细胞，外周血NLR 反映了TME中的NLR,使其成为一种易于测量的生物标志物。

多项ICIs治疗晚期NSCLC的回顾性研究显示，低水平NLR(NLR<5)与无进展生存(progression-free survival, PFS)和OS的改善有关。RUSSO等人[25]的研究中，基线NLR<5与PFS改善(7.0 vs 4.0个月，HR=0.64,P=0.028)和OS延长(15.0 vs 6.0个月，HR=0.48,P=0.001)显著相关。AYERS等人[26]也发现基线NLR<5与OS延长相关，且治疗开始后NLR的变化对生存率的影响比基线NLR更深远。其他几项研究虽然有着不同的NLR临界值，但皆证实低NLR与OS改善显著相关[27,28]。PETROVA等人[29]则发现，较高的NLR截止值与较低的OS获益机会有关，这提示NLR与预后的关系可能是渐进的，而不是阈值关系。

在NSCLC中，淋巴细胞在ICIs药物的作用中起核心作用，其活化和肿瘤内浸润是抗肿瘤免疫应答再激活的必要条件，而淋巴细胞的减少则反映了受损的细胞免疫反应[30];肿瘤源性粒细胞集落刺激因子激活中性粒细胞，诱导中性粒细胞PD-L1表达，活化的中性粒细胞可通过中性粒细胞表面的PD-L1与T细胞上的PD-1结合抑制T细胞，尤其是CD8+T细胞的增殖和细胞毒活性，从而抑制抗肿瘤免疫反应[31]。因此，外周血白细胞相对比例(即NLR)的改变可能会影响ICIs的疗效，但仍然需要更大规模的研究和更多的临床探索对二者的关系进行进一步探究。

2.2 其它外周血特征

除NLR外，还有部分外周血标志物被认为与免疫治疗的NSCLC患者生存相关。乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)是呼声较高的免疫治疗预后预测指标之一。一项Meta分析发现ICIs治疗开始前高基线水平的LDH与更短的OS(HR=2.38;95%CI,1.37～4.12;P=0.002)显著相关[32]。高酸性环境对免疫系统有抑制作用，而LDH与乳酸的生成相关[33],此外，血清中LDH浓度是癌细胞代谢活动的替代标记物[34],因此，LDH可能与ICIs治疗晚期NSCLC的疗效有关。

RUSSO和SANCHEZ-GASTALDO等人[25,27]研究发现，Nivolumab治疗的NSCLC患者中，低基线水平的血小板/淋巴细胞比率(platelet/lymphocyte ratio, PLR)与较长的PFS和OS 以及较高的ORR和疾病控制率(disease control rate, DCR)有关。但既往也有研究认为，在ORR或OS方面，使用Nivolumab治疗的NSCLC患者高PLR值与低PLR值无统计学差异[35]。PLR与ICIs治疗的NSCLC患者的OS关系有待深究。

有研究发现，轻度贫血[血红蛋白(haemoglobin, HGB)低于12 g/dL]与免疫治疗患者生存相关，而与NLR无关，对贫血进行提高血红蛋白的治疗可能会改善患者的预后[26]。另一项研究发现，IL-6、C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)等急性炎症标志物水平显著降低以及干扰素-γ(interferon-γ,IFNγ)值显著升高与患者长期受益于免疫治疗相关[36]。INFγ刺激肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes, TILs),诱导淋巴细胞驱动的免疫应答，与ICIs治疗具有协同作用。此外，INFγ导致PD-L1表达增加，可能增强ICIs疗效。

3、免疫治疗的相关毒副反应

近期已有部分学者对irAEs与ICIs在NSCLC患者中的疗效相关性进行探究。HARATANI等人[37]发现二线及以上接受Nivolumab治疗的晚期NSCLC患者irAE,与生存结局呈正相关：用药第6周时，发生过irAEs的患者具有更长的PFS(P=0.04)和OS(P=0.01),其中，皮肤irAE与PFS和OS增加显著相关。OSORIO等人[38]发现在发生甲状腺功能障碍的患者中，Pembrolizumab治疗的中位OS明显长于无甲状腺功能障碍的患者。还有部分研究认为免疫治疗相关皮炎是强大的免疫反应和改善的肿瘤预后的标志[39]。需要注意的是，部分因为病情进展而中断了免疫治疗的患者与病情没有进展并继续使用免疫治疗的患者相比没有相同的药物累积剂量，使得他们有更少的机会和时间发展irAEs, 所以必须谨慎解释irAEs与免疫治疗疗效之间的关系，并需要更大的患者样本量来验证这种联系。

4、总结

尽管目前PD-L1表达水平、TMB等生物标志物在晚期NSCLC中有很好的应用前景，但往往难以获得相关信息，所以需要更多的生物标记物对ICIs治疗的晚期NSCLC患者预后进行预测。一般临床特征、外周血生物标记物等在临床实践中易于获取，因此，此类临床特征是很有前途的ICIs疗效预测因子[40]。对免疫治疗获得长期生存获益的患者临床特征进行更深层次的探究，可以帮助临床医生更好地选择合适的患者，是免疫治疗发展途中的大势所趋。

基金资助:吴阶平基金会临床科研专项自主基金(编号:320.6750.18050);

文章来源:秦琴,邓洪滨,邓立力.非小细胞肺癌免疫治疗长期生存获益患者的临床特征分析研究进展[J].现代肿瘤医学,2023,31(23):4445-4448.