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壳多糖酶3样蛋白1在肺癌诊断中的临床价值

2024-02-28 10 上传者：管理员

摘要：目的探讨壳多糖酶3样蛋白1(CHI3L1)在肺癌诊断中的临床价值。方法选取2022年1-12月安徽医科大学第一附属医院北区收治的106例肺癌患者为肺癌组，同期收治的76例肺良性疾病患者作为肺良性疾病组及20例健康体检者作为对照组，采用酶联免疫吸附试验法检测CHI3L1水平，化学发光法检测癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)、胃泌素释放肽前体(ProGRP)水平。结果肺癌组血清CEA、ProGRP、NSE、CYFRA21-1、CHI3L1水平较对照组明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。肺癌组血清CEA较肺良性疾病组明显升高，而血清CHI3L1较肺良性疾病组明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。与肺腺癌、肺鳞癌患者比较，小细胞肺癌患者血清NSE、ProGRP水平较高，差异有统计学意义(P<0.05);与肺腺癌、小细胞肺癌患者比较，肺鳞癌患者血清CYFRA21-1水平较高，差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较，肺癌组Ⅰ～Ⅱ期患者血清NSE、CYFRA21-1、CHI3L1水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。对CEA、ProGRP、NSE、CYFRA21-1、CHI3L1进行多因素Logistic逐步回归分析，发现NSE、CHI3L1对肺癌的发生产生影响。CHI3L1、NSE联合检测诊断肺癌的灵敏度为96.2%,特异度为90.0%,曲线下面积为0.965。结论血清CHI3L1可辅助肺癌的诊断与鉴别诊断，CHI3L1、NSE联合检测有助于临床对肺癌的早期发现，具有良好的临床应用价值。

关键词：
壳多糖酶3样蛋白1
神经元特异性烯醇化酶
细胞角蛋白19片段
肺癌
胃泌素释放肽前体
鳞状细胞癌抗原
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肺癌是全球最常见的癌症之一，也是癌症相关死亡的主要原因[1,2]。肺癌的预后较差，我国肺癌病例的发现以临床晚期居多[3,4]。肺癌患者的生存时间与其临床诊断发现的早晚密切相关[5]。因此，肺癌的早期诊断和早期治疗是提高生存率的重要策略之一，对提高我国肺癌防治水平意义重大。目前肺癌的确诊主要是依靠不同类型的影像学和病理学检查，但这些检查确诊时，临床分期相对较晚，导致临床治疗效果较差[6]。近年来，有研究显示，使用低剂量螺旋CT(LDCT)筛查高危个体可改善肺癌的预后，但该检查亦存在假阳性、辐射危害、过度诊断和过度治疗等危害[7,8]。血清肿瘤标志物可反映肿瘤的存在和性质，为肺癌患者的诊疗和病情评估提供一定的参考[9]。目前临床常用于筛查和监测肺癌的肿瘤标志物为癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)、胃泌素释放肽前体(ProGRP)等，CEA作为一种广谱的肿瘤标志物，常用于消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌等辅助诊断[10]。NSE是存在于神经组织和神经内分泌组织中的一种参与糖酵解途径的烯醇化酶，在脑组织细胞中活性最高，在神经内分泌组织起源有关的肿瘤中表达升高[11]。CYFRA21-1是一种角蛋白中间丝蛋白，属于Ⅰ型角蛋白家族，目前被认为是非小细胞肺癌的生物标志物[12]。SCC-Ag最早在子宫颈癌中被发现，是一种广泛存在于恶性上皮细胞中的鳞癌抗原，是宫颈鳞状细胞癌的首选肿瘤标志物。胃泌素释放肽(GRP)是一种由27个氨基酸组成的多肽，ProGRP是GRP的前体，可作为新型小细胞肺癌诊断标志物[13]。但这些传统的血清肿瘤标志物普遍存在假阳性率高、特异度低、假阴性率高等问题，临床急需寻找更高灵敏度和特异度的胃肠癌早期筛查肿瘤标志物。

壳多糖酶3样蛋白1(CHI3L1)最早是在骨肉瘤细胞株MC63的体外培养物中被发现的一种分泌型糖蛋白，相对分子质量约为40×103,具有类凝集素作用[14]。CHI3L1可由巨噬细胞、中性粒细胞、肝星状细胞、内皮细胞、癌细胞等多种细胞产生。近年来，有研究表明，CHI3L1可通过调节细胞氧化损伤反应、细胞凋亡、Th1/2炎症平衡和M2巨噬细胞分化等机制参与肝癌、胃癌、乳腺癌、食管癌、肺癌、胶质母细胞瘤等多种癌症的发生、发展[15,16,17,18,19,20]。为此，本研究对安徽医科大学第一附属医院北区(简称本院)收治的106例肺癌患者进行外周血CHI3L1水平检测，与常规的肺癌血清肿瘤标志物(CEA、CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag、ProGRP)进行比较，分析CHI3L1在肺癌诊断中的临床价值，旨在为肺癌的诊断提供科学依据。现报道如下。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选取2022年1-12月本院收治的106例肺癌患者作为肺癌组。肺癌组均经病理学检查明确诊断，其中男73例，女33例，平均年龄(65.36±10.65)岁。排除标准：临床数据不全者、中途退出研究者。肺癌组参照国际抗癌联盟(UICC)分期标准[13]分为Ⅰ期7例，Ⅱ期14例，Ⅲ期24例，Ⅳ期61例；病理分型：肺腺癌62例，肺鳞癌29例，小细胞肺癌15例。选取同期本院收治的76例肺良性疾病患者作为肺良性疾病组，其中男49例，女27例，平均年龄(68.71±13.73)岁。另选同期在本院体检的健康人群20例作为对照组，其中男11例，女9例，平均年龄(60.00±11.75)岁。3组性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

各组均于空腹状态下抽取外周静脉血5 mL,室温静置30 min, 3 500 r/min 离心10 min, 分离血清，-20 ℃保存待测。采用酶联免疫吸附试验法检测血清CHI3L1水平，按照试剂盒说明书进行操作，试剂盒购自杭州普望生物技术有限公司；采用化学发光法检测血清SCC-Ag、ProGRP水平，仪器为迈瑞全自动化学发光仪(CL-6000i),试剂盒为迈瑞配套试剂；采用化学发光法检测血清CEA,仪器为西门子全自动化学发光仪(Siemens Atellica IM),试剂盒为西门子配套试剂盒；采用电化学发光法检测NSE、CYFRA21-1,仪器为罗氏全自动化学发光仪(Cobas e602),试剂为罗氏配套试剂。

1.3 统计学处理

采用SPSS19.0统计软件对数据进行分析，偏态分布的计量资料以M(P25,P75)]表示，组间比较采用秩和检验(Mann-Whitney U或Kruskal-Wallis H)。计数资料以率表示，率的比较采用配对χ2检验，绘制受试者工作特征(ROC)曲线。对CEA、ProGRP、NSE、CYFRA21-1、CHI3L1进行多因素Logistic逐步回归分析。P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1 各组血清CEA、SCC-Ag、ProGRP、NSE、CYFRA21-1、CHI3L1水平比较

肺癌组血清CEA、ProGRP、NSE、CYFRA21-1、CHI3L1水平较对照组明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。肺癌组血清CEA较肺良性疾病组明显升高，而血清CHI3L1较肺良性疾病组明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。3组血清SCC-Ag水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。

2.2 不同病理分型肺癌患者血清CEA、ProGRP、NSE、CYFRA21-1、CHI3L1水平比较

鉴于3组血清SCC-Ag水平比较差异无统计学意义(P>0.05),将不同病理分型肺癌患者对其他血清CEA、ProGRP、NSE、CYFRA21-1、CHI3L1水平进行比较发现，与肺腺癌、肺鳞癌患者比较，小细胞肺癌患者血清NSE、ProGRP水平较高，差异有统计学意义(P<0.05);与肺腺癌、小细胞肺癌患者比较，肺鳞癌患者血清CYFRA21-1水平较高，差异有统计学意义(P<0.05)。肺鳞癌、肺腺癌、小细胞肺癌患者血清CEA、CHI3L1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3 肺癌组Ⅰ～Ⅱ期患者与对照组血清CEA、ProGRP、NSE、CYFRA21-1、CHI3L1水平比较

与对照组比较，肺癌组Ⅰ～Ⅱ期患者血清NSE、CYFRA21-1、CHI3L1水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05),血清CEA、ProGRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

图1 各组血清CEA、SCC-Ag、ProGRP、NSE、CYFRA21-1、CHI3L1水平比较

表1 不同病理分型肺癌患者血清CEA、ProGRP、NSE、CYFRA21-1、CHI3L1水平比较[M(P25,P75)]

表2 肺癌组Ⅰ～Ⅱ期患者与对照组血清CEA、ProGRP、NSE、CYFRA21-1、CHI3L1水平比较[M(P25,P75)]

2.4 不同指标检测对肺癌的诊断价值和多因素Logistic逐步回归分析

ROC曲线分析结果显示，CEA、ProGRP、NSE、CYFRA21-1、CHI3L1单独检测诊断肺癌的曲线下面积(AUC)分别为0.752、0.699、0.922、0.828、0.843,具有良好的临床诊断价值(P<0.01)。对CEA、ProGRP、NSE、CYFRA21-1、CHI3L1进行多因素Logistic逐步回归分析，发现NSE、CHI3L1对肺癌的发生产生影响。CHI3L1、NSE联合检测诊断肺癌的灵敏度为96.2%,特异度为90.0%,AUC为0.965。CHI3L1、NSE联合检测较CHI3L1或NSE单独检测可有效提高肺癌诊断的灵敏度和特异度。见图2、表3。

表3 各指标单独检测及CHI3L1、NSE联合检测对肺癌的诊断价值比较

图2 各指标单独检测及CHI3L1、NSE联合检测诊断肺癌的ROC曲线

3、讨论

肺癌每年发病率和病死率较高，主要是由于肺癌早期症状不典型，临床确诊时多处于晚期，失去最佳治疗时机[21]。因此，能够早期诊断并进行干预治疗，是改善肺癌预后的重要策略之一，对于提高我国肺癌防治水平具有重大意义。血清肿瘤标志物是存在于肿瘤组织和宿主体液中的能够反映肿瘤的发生、发展的一类物质，大量研究表明，ProGRP、NSE在小细胞肺癌中具有良好的临床价值，可用于区分小细胞肺癌与非小细胞肺癌，以及CEA、CYFRA21-1可辅助肺腺癌诊断，SCC-Ag可辅助肺鳞癌的诊断[22,23]。但这些传统的血清肿瘤标志物普遍存在假阳性率高、特异度低、假阴性率高等问题。有研究表明，CHI3L1与胃癌、乳腺癌、胆管癌、肺癌、胶质母细胞瘤等多种癌症的发生发展密切相关，在非小细胞肺癌组织中，CHI3L1表达显著上调[24]。在广泛期小细胞肺癌患者的循环肿瘤细胞中CHI3L1高表达，CHI3L1可通过调节巨噬细胞和炎症因子等介导肿瘤的侵袭和进展，抑制CHI3L1表达，可显著增强机体抗肿瘤免疫，抑制肺癌转移[25,26]。以上研究表明，CHI3L1在免疫应答、炎症等方面对肺癌的生长、转移都有重要影响。

本研究结果显示，肺癌组血清CEA、ProGRP、NSE、CYFRA21-1、CHI3L1水平较对照组明显升高，差异有统计学意义(P<0.05),肺癌组血清CHI3L1较肺良性疾病组明显下降，差异有统计学意义(P<0.05),这可能提示在CHI3L1在炎症性疾病中具有更好的临床意义。本研究中肺鳞癌、肺腺癌、小细胞肺癌患者血清CEA、CHI3L1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05),提示CHI3L1表达与肺癌病理分型无关，对不同病理分型肺癌的鉴别诊断无明显的临床价值。本研究结果显示，与对照组比较，肺癌组Ⅰ～Ⅱ期患者血清中NSE、CYFRA21-1、CHI3L1水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05),提示CHI3L1、NSE、CYFRA21-1可辅助肺癌的早期诊断。ROC曲线分析结果显示，CEA、ProGRP、NSE、CYFRA21-1、CHI3L1单独诊断肺癌的AUC分别为0.752、0.699、0.922、0.828、0.843,具有良好临床价值。对CEA、ProGRP、NSE、CYFRA21-1、CHI3L1进行多因素Logistic逐步回归分析，发现NSE、CHI3L1对肺癌的发生产生影响。CHI3L1、NSE联合检测诊断肺癌的灵敏度为96.2%,特异度为90.0%,AUC为0.965,CHI3L1、NSE联合检测较CHI3L1或NSE单独检测可有效提高肺癌诊断的灵敏度和特异度，对肺癌的诊断和预后改善具有积极的作用。

综上所述，血清CHI3L1、NSE、CYFRA21-1、ProGRP、CEA水平检测可用于辅助肺癌诊断及鉴别诊断，CHI3L1可作为一种新的肺癌肿瘤标志物，可用于肺癌的早期诊断。CHI3L1、NSE联合检测较CHI3L1或NSE单独检测可有效提高肺癌诊断的灵敏度和特异度，有助于临床对肺癌的早期发现，具有良好的临床应用价值。由于本研究中选取的患者范围及数量存在局限性，仍需要多中心、大样本相关研究进一步验证。

基金资助:安徽省教育厅高校合作攻关和公共卫生协同创新项目(GXXT-2020-016);安徽省转化医学研究院科研基金(2021zhyx-C55);

文章来源:毕惠娟,尹丽娜,沈继录.壳多糖酶3样蛋白1在肺癌诊断中的临床价值[J].国际检验医学杂志,2024,45(04):486-490.