子宫内膜异位症（endometriosis,EMS）是指具有生长功能的子宫内膜组织（包括腺体和间质）出现在子宫腔以外的其他部位，临床病理分型有卵巢型、腹膜型、深部浸润型及其他部位EMS，主要症状有疼痛、不孕、盆腔结节或包块等，育龄期女性发病率约为10%～15%，全球约有1.9亿妇女罹患EMS，且发病率呈上升趋势；约20%～50%的不孕妇女合并有EMS；约71%～87%慢性盆腔痛妇女的主要病因为EMS[1]。EMS的发病机制尚不明确，EMS与基因、表观遗传学、血管新生、神经新生、上皮间质转化、孕激素抵抗、异常增殖和凋亡、炎症等多种因素密切相关。EMS患者即使行手术治疗，术后仍需辅以药物治疗来预防复发。EMS严重影响女性身心健康，并带来沉重的社会经济压力。在针对EMS发病机制的深入研究中发现，菌群失衡与EMS紧密相关。菌群及其代谢产物与EMS的相关性研究，已成为目前病因学研究热点之一[2]。

1、不同部位菌群与EMS的相关性

1.1 肠道菌群

肠道菌群失衡影响女性的生殖和内分泌功能，与EMS、宫颈癌、卵巢癌等多种女性生殖系统疾病密切相关[3]。EMS患者存在明显的肠道菌群失衡，Yuan等[4]针对C57BL6小鼠的研究发现，患鼠肠道的厚壁菌门/拟杆菌门比率显著升高。同样的EMS患者肠道菌群厚壁菌门/拟杆菌门比率变化需要进一步临床研究来证实。Svensson等[5]研究发现，对照组与EMS组共观察到58种属水平的细菌，其α多样性（单个样本内微生物物种的数目以及每个物种所占的比例）和β多样性（β多样性指两组间菌群数量和分布的差异）均高于EMS组，且拟杆菌属、梭状芽孢杆菌属等12种细菌的丰度存在显著差异。邓颖等[6]研究显示，EMS患者肠道中的大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌的比例显著上升，且大肠埃希菌是EMS发病的主要致病菌，可见革兰氏阴性菌在EMS中起更为重要的作用。EMS患者的肠道菌群组成与健康人存在差异，进而导致肠道-微生物组屏障的完整性和功能遭到破坏，促进EMS的发生发展。

1.2 生殖道菌群

1.2.1 阴道菌群

阴道是一个巨大的微生物室，微生物群既与宿主存在互惠关系，又可作为机会性病原体导致妇科炎症、肿瘤及不孕症等疾病[7]。Ravel等[8]将不同种族健康育龄期女性未孕时的阴道菌群状态分成5种菌群类型，其中4种以乳酸杆菌为主，乳酸杆菌作为阴道内的益生菌，对维持菌群平衡具有重要作用。EMS患者阴道、宫颈及肠道病原菌（包括加德纳菌、链球菌、埃希氏菌、志贺菌）增加，普氏菌、巨型球菌和杆菌属则减少[9]，且阴道菌群中不存在阿托菌属[10]。Perrotta等[10]尝试采用微生物群数学建模来分析预测EMS的美国生育协会（revised American Fertility Society,r-AFS）分期。朱华洁等[11]发现，随着EMS患者r-AFS分期升高，阴道过氧化氢和β-葡萄糖醛酸酶阳性率均升高，说明病情越重阴道菌群失衡越严重。阴道微生物群的变化受雌激素及直肠微生物迁移等多种因素的影响，联合激素治疗是否可以恢复EMS患者阴道微生态平衡需要更多的研究来验证[12]。EMS患者阴道菌群失衡（有益菌减少、致病菌增加），提示临床医生在治疗致病菌的同时，补充乳酸杆菌等益生菌，重建阴道微生态平衡，或许对治疗EMS有益。当然这有待于开展大样本、多中心研究去验证。

1.2.2 宫颈菌群

除了共同的乳酸杆菌属外，EMS患者宫颈黏液菌群中加德纳菌、链球菌、大肠埃希菌、志贺氏菌、脲原体等潜在致病菌的含量明显升高，但不存在阿托菌属[9,13,14]。Chang等[15]发现，EMS患者的宫颈菌群有厚壁菌门增加而放线菌门和拟杆菌门减少的趋势，这和阴道菌群变化相似。宫颈菌群检测在取样过程中可能受到阴道菌群的影响而出现偏差，研究技术与数据分析等方面也存在主观差异，有待制定更加科学严谨的方案。

1.2.3 宫腔菌群

宫腔内菌群失衡与EMS、慢性子宫内膜炎、胚胎反复植入失败和宫腔粘连等生殖系统疾病的发生、发展均有关[16]。宫腔菌群可能是通过下生殖道菌群上行、宫腔操作、精液传播、输卵管逆行等途径定植于宫腔[17]。与宫颈和阴道菌群组成相比，正常女性子宫内膜菌群的生物量较低[18]，但具有更高的多样性和显著不同的菌群组成，以乳酸杆菌、普雷沃菌、链霉菌等为主。宫腔中惰性乳杆菌和脆乳杆菌丰度的降低可能与女性不孕有关[19]，通过补充益生菌恢复乳酸杆菌主导的子宫内膜环境可能有利于妊娠。

Wessels等[20]对12名EMS患者和9名非EMS女性子宫内膜活检，使用16S r RNA基因测序对比子宫内膜菌群，发现EMS患者菌群的Shannon多样性指数（菌群种类数目，即丰富度）更高。Wei等[21]发现，EMS患者宫腔以假单胞菌和不动杆菌为标志性菌株，其菌落物种丰富度自阴道至上生殖道逐渐增高。Khan等[22]发现，与非EMS患者相比，EMS患者子宫腔中乳杆菌科的比例显著降低，链霉菌科、葡萄球菌科、肠杆菌科的比率显著增加。综上，EMS患者宫腔菌群的丰富度及多样性均有升高，而益生菌比例降低。由于宫腔取样本身对于患者较难接受，导致临床样本少、研究不足，因此需要研究者继续搜集数据，探索EMS宫腔菌群的规律和特点。

1.2.4 输卵管菌群

目前输卵管菌群与EMS相关研究较少。Pelzer等[23]的研究认为，厌氧菌和葡萄球菌是输卵管菌群中最丰富的成员；输卵管的左侧与右侧、间质部与壶腹部的菌群存在差异，可能与EMS病灶受到盆腔解剖结构和逆行月经流量的影响从而分布不对称有关，输卵管菌群有可能成为生殖道炎症的潜在致病菌。输卵管的菌群环境在维持输卵管功能、对抗后天微生物的致病作用方面发挥着重要作用[24]。因此推测输卵管菌群失衡可能通过导致生殖道炎症，进而对EMS发生发展起到作用，期待将来开展更多相关研究。

1.3 腹腔菌群

Yuan等[25]的研究结果显示，腹腔液（peritoneal fluid,PF）中最丰富的微生物是假单胞菌和不动杆菌，分别占13.5%和11.7%。患有和不患有EMS妇女的PF中优势细菌属均是罗尔斯通菌属，其次是不动杆菌、假单胞菌、不粘柄菌属。EMS妇女PF中的微生物群落α多样性分析与对照组（不患有EMS妇女）差异无统计学意义（P>0.05），而β多样性分析差异有统计学意义（P<0.05），不动杆菌、德沃斯氏菌属、甲基杆菌、乳杆菌和链球菌的丰度明显升高。Lee等[26]发现，卵巢EMS患者PF细胞外囊泡中的不动杆菌、假单胞菌和链球菌丰度显著增加，而丙酸杆菌、放线菌的丰度显著减低。以上研究表明，EMS患者PF微生物菌群存在变化，但有无特定致病菌及菌群变化与EMS之间的因果关系，仍需要进一步研究来验证。

针对EMS病灶的研究显示，与对照组相比，卵巢子宫内膜异位囊肿中检测到链球菌、葡萄球菌含量升高，且菌群组成与在位内膜大致相似[27]。深部浸润性内异症病灶呈现出丰富的菌群组成，包括乳杆菌、肠球菌、加德纳菌、假单胞菌等。这深刻揭示了疾病与感染密切相关，治疗感染并重建菌群平衡至关重要。

2、菌群失衡影响EMS的机制

EMS是一种雌激素依赖的慢性炎症性疾病，免疫炎性反应是病理基础[28]，菌群可能通过介导炎症反应、调控免疫应答、参与雌激素调节以及干扰代谢活动等多种途径参与EMS的病理机制[29]。

2.1 介导炎症反应

EMS发生、进展与炎症密切相关，炎症途径的激活参与了EMS的发病机制，细菌及其代谢产物参与其中。EMS的细菌污染假说认为，来自细菌的内毒素即脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）等微生物成分与Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4）相互作用，介导信号通路激活巨噬细胞引起免疫级联反应促进炎症[30]，并在异位和在位内膜的粘附和侵袭中发挥重要作用[31]。细菌性阴道病（bacterial vaginosisvaginitis,BV）相关细菌已被证明可增加宫颈阴道上皮的促炎细胞因子水平，某些条件下，体内雌激素水平过低，患BV的风险增加，从而促进EMS的发展[32]。EMS PF中CD69+T细胞亚群增加参与炎症发生[33]。现有证据支持患有EMS的女性合并盆腔炎性疾病（pelvic inflammatory disease,PID）的风险增加，反之亦然，EMS与PID具有相似的病理生理机制。

2.2 调控免疫应答

免疫因素是EMS一种重要的发病机制。免疫失衡导致异位病灶局部微环境的改变是EMS患者不孕和疼痛的主要原因。EMS是一种免疫反应失调的疾病，存在盆腔内巨噬细胞极化紊乱，巨噬细胞能帮助异位内膜逃避免疫监视，促进EMS发生发展。Agostinis等[34]证明，EMS患者T淋巴细胞活性降低，巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和肥大细胞扩增；腹膜巨噬细胞能够调节决定细胞因子、前列腺素、生长因子和补体成分，在EMS女性腹腔中发现补体系统的异常激活。除细菌之外，Campos等[35]的研究表明，生殖支原体可增加干扰素-γ和白细胞介素-1β水平，调节EMS患者的局部免疫反应。另外，Santoso等[36]研究发现，EMS患者血清和PF中可溶性程序性死亡受体-1(soluble programmed death molecule-1,s PD-1）、可溶性程序性死亡配体-1(soluble programmed death-ligand 1,s PD-L1）水平明显升高，血清s PD-L1可能作为一种潜在的无创性EMS标志物。免疫细胞与子宫内膜细胞、内皮细胞及细胞因子之间相互影响和作用，是诱发内膜组织异常侵袭、生长和粘附等病理性改变的最关键性影响因素[37]。菌群失衡如何介导免疫失衡可能是以后的重点研究方向。

2.3 参与雌激素调节

EMS是雌激素依赖性疾病，雌激素能够促进异位子宫内膜的生长。肠道菌群可以调节雌激素的循环，参与形成雌激素-肠道微生物轴[38]，其产生的β-葡萄糖醛酸酶能将雌激素从结合形式代谢为去结合形式，导致循环中的雌激素活性形式升高，有利于EMS病灶的生长[39]；肠道菌群具有直接和间接刺激下丘脑促性腺激素释放激素表达神经元的能力，当肠道菌群失调时，促黄体生成素和促卵泡生长激素的产生可能会失调，从而导致雌激素分泌增加。反过来，体内雌激素水平也会影响菌群组成变化。肠道菌群也是雄激素代谢循环过程中重要的调节剂，可以通过影响肠道雄激素代谢和双氢睾酮脱葡萄糖醛酸化[40]，促进EMS的发生发展。

2.4 干扰代谢活动

肠道菌群的代谢产物如短链脂肪酸、胆汁酸、氧化三甲胺等参与宿主的多条代谢通道，可能是菌群失衡促进EMS的发病机制之一[41]，肠道菌群可以通过调控脂肪酸次级代谢产物参与EMS的发生发展[42]。研究证明，肠道菌群失衡产生的β-葡萄糖醛酸酶能增加子宫内膜异位病变的数量和体积[43]，同时能够影响巨噬细胞由MO向M2亚型转变，直接或间接促进EMS的发展。β-葡萄糖醛酸酶作为一种细菌重要代谢产物，通过干扰代谢及参与激素调节等途径促进疾病进展，已受到普遍认可。综上，细菌通过合成与分解产生的代谢产物是未来基础研究揭示EMS发病机制的重要途径之一。

除此之外，还有多种机制可能单独或共同参与EMS的发生：如应激刺激（细菌感染、盆腔炎等）可导致细胞内应激、诱导蛋白合成增加，促进EMS的进展；LPS可诱导上皮-间充质转化表型的发生，并上调相关受体，从而在EMS异位组织侵袭、粘附中发挥作用[44]；菌群失衡可能通过遗传和心理途径影响EMS的发生发展。总之，菌群失衡促进EMS发生发展的机制还需要更深层次的研究进一步完善。

3、菌群失衡治疗在EMS中的应用

3.1 肠道菌群移植

近年来，粪便菌群移植（fecal microbiota transplantation,FMT）已应用于不同的临床疾病，如多发性硬化症、自闭症、肥胖和其他系统性疾病，其原理是恢复有益肠道菌群功能。冯旸子等[45]的体外研究发现，添加含粪肠球菌代谢物的上清液，对加德纳菌和加德纳菌与阿托波菌共培养生物膜的形成有明显抑制作用。FMT是将健康供体的粪便悬浮液输注给受体，以恢复肠道菌群平衡，对改善EMS具有一定作用，但因患者较难接受而少有应用。研究发现，EMS患者口服乳酸杆菌可以减轻EMS相关的疼痛[46]。未来有希望研制出更能令人接受的药物制剂来扩大这项应用。

3.2 阴道菌群移植与阴道用乳酸杆菌制剂

在小鼠模型中，卢飞磊等[47]发现，患鼠PF中炎性因子（白介素-1β、白介素-6和肿瘤坏死因子-α）显著增高，并证实阴道使用抗生素和阴道菌群移植可通过NF-κB信号通路减少炎症反应、恢复正常的阴道菌群，改善患鼠EMS的进展，其机制和临床转化有待进一步研究。受伦理限制，阴道菌群移植类似报道极少，且其有效性和安全性仍需要进行长期考量及探索。阴道内放置乳酸杆菌制剂是多数患者更易接受的方式，临床上应用普遍，部分患者阴道不适症状得到改善。

3.3 抗生素

使用广谱抗生素（如左氧氟沙星）可通过降低致病菌数量、降低炎症反应对EMS起到治疗作用[48],Chadchan等[49]研究发现，在使用广谱抗生素（万古霉素、新霉素、甲硝唑和氨苄青霉素）治疗的小鼠中，EMS病灶明显减小、增殖细胞更少、炎症反应也显著降低。在大鼠EMS模型中，大环内酯和酮内酯增强了白介素-10的表达，从而推测可能对治疗人类EMS也具有重要作用[50]。抗生素与阴道菌群制剂联合使用可改善EMS的进展，但使用的剂量和时长需要进一步研究来论证，否则抗生素长期使用会造成正常菌群紊乱。

3.4 中医中药及饮食

中草药中的多种活性成分对治疗EMS具有独特作用，其作用靶点广泛，可通过调节肠道菌群及代谢产物、下调炎症介质的相对表达等机制改善EMS，具有西药不可替代的临床应用价值[51]。在饮食中，可以通过摄入谷物及豆制品来增加菌群种类；摄入新鲜果蔬、优质肉类、鱼、蛋等来改善肠道菌群的分布及肠道的通透性，配合使用益生菌降低炎症反应。通过高摄入ω-3多不饱和脂肪酸类食物，如亚麻籽油、鱼虾、蛋黄等，降低肿瘤坏死因子-α和白介素-6炎症因子来发挥抗炎作用，从而降低女性患EMS的风险[52]。综上，中医治疗EMS具有独特优势，部分患者应用后症状缓解，中西医联合治疗EMS可能成为独具优势的治疗方案。

4、总结与展望

人体微生物群并非一成不变，容易受到饮食、运动、月经周期、药物、疾病等多种因素的影响[53]。EMS的病因复杂，治疗上需要按慢病管理，长期随访，对患病女性身心健康危害极大。无论采用手术、药物或其他综合治疗方案，仍然约有50%的EMS患者将会在5年内复发[54]，寻找治疗EMS新策略至关重要。尽管菌群与EMS的研究还存在很多不足：如菌群的种类及数目多，研究数据还不全面；临床研究少，且缺乏纵向比较，不能明确EMS与菌群失衡之间的因果关系；缺乏规范和详细的实验方案，研究影响因素多。但不可否认的是，菌群失衡与EMS的发生密切相关，EMS患者菌群失衡治疗也取得了一定进展，未来菌群相关标志物的发现可用于早期无创诊断EMS，从而减少病情延误及相关疾病的发生，这对临床预防、诊断及治疗EMS具有重要意义。

总之，EMS患者存在不同部位的菌群失衡，菌群失衡与EMS发病之间紧密相关，EMS的发生反之亦加重菌群失衡，两者互为因果，恶性循环，加快疾病进展，打破这一恶性循环或许对EMS的诊治带来突破，是未来需要解决的具有创新性与挑战性的课题。

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文章来源:侯刘静,李佳婷,韦玉艳,等.菌群失衡与子宫内膜异位症的相关性[J].山东第一医科大学(山东省医学科学院)学报,2024,45(06):361-366.