甲状腺激素是甲状腺组织分泌的一种激素，在调节物质代谢、促进生长发育方面具有重要作用。在过去20年中，妊娠期亚临床甲状腺功能减退症(SCH)引起临床越来越多的关注。SCH的定义为促甲状腺激素(TSH)水平高于妊娠参考范围且血清游离甲状腺素(FT4)水平正常，但由于不同国家、地区使用的诊断标准和临界值不同，甲状腺激素水平参考值上限的标准不同影响了报道的妊娠期SCH患病率，导致文献中报道的妊娠期甲状腺疾病患病率差异较大，有研究通过对中国877份不同地区孕妇血浆样本进行分析，结果显示，孕妇甲状腺功能的正常率小于80%,而SCH是妊娠期甲状腺功能障碍的主要类型，总发病率为10.5%[1]。近年来，SCH的检出率明显上升，根据2018年对56项研究的荟萃分析显示，SCH的患病率在1.5%～42.9%[2],SCH可影响妊娠结局，还会影响胎儿神经智力的发育，尽管其程度低于在明显甲状腺功能减退中观察到的程度。众所周知，甲状腺功能减退症需要用左甲状腺素治疗，但在妊娠期间治疗SCH的益处尚存在争议，由于该疾病的不确定性及其诱发妊娠期或产后不良事件的可能性增加，了解该疾病的研究基础、趋势和热点等具有重要意义。

1、妊娠对母体甲状腺的影响

在每个正常妊娠阶段，母体甲状腺的生理功能都会发生许多变化，由于妊娠期间细胞外液和血容量的增加，甲状腺体积会增加10%～30%[3],整个妊娠期间甲状腺激素水平和甲状腺功能也会发生变化，以在妊娠的每个阶段维持足够水平的甲状腺激素。

1.1 血清甲状腺素结合球蛋白(TBG)的改变

妊娠期雌激素水平增高，肝脏产生的TBG增加，血清激素结合能力迅速升高，血清中游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、FT4绝大部分与TBG结合，使得三碘甲腺原氨酸、血清总甲状腺素水平增加，而FT3、FT4水平却降低，甲状腺调节主要通过垂体-甲状腺反馈机制进行，即通过TSH刺激甲状腺，TSH会发生轻度增高[4]。

1.2 绒毛膜促性腺激素(HCG)对甲状腺的作用

胎盘产生的HCG与TSH具有分子相似性，HCG的β亚基与TSH之间的这种同源性允许通过结合和激活甲状腺滤泡细胞的TSH受体，并通过细胞内信使(如cAMP)发挥其作用来刺激甲状腺[5]。HCG升高的时间及幅度都对甲状腺的刺激起作用，在长时间高浓度的HCG患者中，会出现血清FT4升高，并抑制TSH水平。

1.3 胎盘脱碘酶的作用

无论循环中的甲状腺激素水平如何，脱碘酶可以修饰靶细胞中甲状腺激素的信号，以调节细胞质三碘甲状腺原氨酸水平和甲状腺激素受体的饱和度。

1.4 碘代谢异常

在妊娠期间，由于肾小球滤过率增加，碘化物的肾脏清除率显著增加，导致妊娠期间循环碘浓度降低，合成甲状腺激素的原料相对减少，因此，孕晚期表现为FT3、FT4水平下降，负反馈引起垂体分泌TSH升高。因此，妊娠期甲状腺疾病的预防、诊断和治疗是至关重要的，并有望优化孕产妇和新生儿的结局。

2、妊娠期SCH的诊断

甲状腺功能减退症的诊断标准包括嗜睡、记忆力减退、怕冷、毛发粗糙、眼睑水肿、面部和外周水肿、便秘、肌腱反射减弱、体重增加等临床表现。然而，由于妊娠期SCH缺乏特异的临床体征和症状，且易被妊娠本身具有的疲劳、嗜睡、便秘、体重增加、肌肉痉挛、水肿等非特异症状掩盖，故妊娠期SCH容易被忽视。妊娠期SCH的诊断主要依赖于实验室检查确诊，实验室检查血清TSH增高，FT4正常诊断为SCH。由于血清TSH是反映甲状腺功能最敏感的指标，对SCH诊断的敏感性、治疗后疗效评价的特异性较好，因此，一般以TSH作为首选评价指标[6]。但是，目前尚缺乏妊娠期妇女的血清TSH正常参考值标准。除了受妊娠期复杂的甲状腺生理变化影响外，种族、年龄、胎次、身体质量指数和碘状况、样本量、参考人群的代表性和制造商的免疫测定方法也都很难做到统一，以上的种种影响因素均导致妊娠期SCH的诊断标准尚未完全统一。

与非妊娠期参考范围相比，妊娠期TSH范围的下限降低了0.1～0.2 mU/L,TSH的上限降低了0.5～1.0 mU/L。这种下降在妊娠早期(尤其是在第7～8周)较妊娠中期和晚期更为明显，随着孕期增加TSH水平也会逐渐增加，但通常不会达到非妊娠期TSH水平。血清TSH在不同人群中可能会有很大差异，因此，理想情况下，参考范围不仅应基于妊娠期，而且还应基于种族差异来建立。如果无法获得特定人群的参考范围，建议实施参考范围如下：2011年美国甲状腺协会(ATA)发布了《妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南》,推荐孕早期血清TSH>2.5 mIU/L、孕中晚期血清TSH>3.0 mIU/L,FT4水平在妊娠期正常范围内为妊娠合并SCH[7]。有研究通过对4 800名孕妇进行前瞻性纵向研究，结果显示，以TSH>2.5 mIU/L为诊断标准，SCH的患病率为27.8%,其发病率远高于指南报告的5%～10%,并认为中国孕妇早孕期血清TSH上限远高于2.5 mIU/L[8]。有循证医学证据也表明，TSH>2.5 mIU/L作为SCH诊断的上限值导致SCH诊断率偏高，存在干预过度可能[9]。2012年中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》公布了4种不同试剂TSH的参考值上限，4个参考值均高于2011年ATA指南推荐的2.5 mIU/L,并建议各个地区和医疗机构建立自己孕期特异的血清甲状腺功能指标参考值[10]。鉴于妊娠期TSH水平的显著地域和种族差异，2017年ATA在妊娠期甲状腺疾病的诊断方面做了较大的修改，建议建立每个人群、医院或实验室的最佳参考值区域，但如果不能，推荐血清TSH>4.0 mIU/L,血清FT4水平在妊娠期正常范围内为妊娠合并SCH[11]。国外有研究显示，使用2.5 mIU/L临界值对TSH孕妇进行普遍筛查，1/4的孕妇存在甲状腺功能减退，当临界值确定为4.0 mIU/L时，甲状腺功能减退的患病率下降了约10倍[12]。与2011年ATA指南相比，2017年ATA指南诊断的母亲SCH更有可能发展为妊娠高血压、先兆子痫、剖宫产、早产、前置胎盘，以及产妇和新生儿的总体不良结局，表明2017年ATA指南更适用于中国孕妇筛查SCH对不良妊娠结局的影响[13]。2019年8月，中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版)》建议如果不能得到妊娠期特异性TSH参考范围，妊娠早期TSH上限的切点值可以采用普通人群TSH参考范围上限下降22%得到的数值或4.0 mIU/L[14]。2020年我国《孕产期甲状腺疾病防治管理指南》同样指出，妊娠期甲状腺疾病要根据妊娠早、中、晚期特异的血清TSH、FT4、FT3参考范围进行诊断，妊娠早期TSH上限可为4.0 mIU/L[15]。可见，随着对妊娠期SCH的认识，国内外诊断指南也在不断更新。

然而，正常甲状腺状态会随着妊娠时间发生变化，孕妇甲状腺功能的区域也需要使用孕龄特定参考范围。目前，ATA和我国妊娠及产后甲状腺疾病诊治指南提倡在可能的情况下使用特定于妊娠的、基于当地人群的参考范围。指南推荐的参考值区域并不是对所有人群都可用，妊娠期甲状腺功能的评估也最好根据妊娠期特定参考范围进行，该参考范围是在没有干扰甲状腺功能的关键因素的孕妇人群中建立的，包括患有已知甲状腺疾病(如甲状腺自身免疫)、使用甲状腺改变药物、已知的碘缺乏和高HCG状态(双胞胎妊娠或体外受精受孕)。

3、 SCH与妊娠结局

众所周知，甲状腺激素在促进生长发育，调节新陈代谢，调节葡萄糖、脂肪、蛋白质中发挥着重要作用，妊娠对甲状腺有多种生理和功能影响。已知明显的甲状腺功能减退与自发性流产、早产、低出生体重、智力低下、畸形、羊水过少、先兆子痫的发生率增加有关[16,17,18],SCH相对而言并无明显甲状腺功能减退症的临床表现，但有研究表明，妊娠期SCH会增加胎儿流产、早产、孕妇高血压和子代神经认知功能受损等妊娠不良结局的风险[11],严重时可能导致胎儿死亡，危害母婴健康。甲状腺激素与胎儿大脑健康发育之间有着紧密联系，母体甲状腺是妊娠早期甲状腺激素的唯一来源，因为胎儿直到妊娠16～20周才开始产生甲状腺激素，胎儿甲状腺尚未成熟前，主要依靠胎盘转移维持甲状腺功能[19]。妊娠期SCH会导致胎儿脑细胞排列紊乱、体积缩小、脑体积变轻、脑皮质变薄，可导致中枢神经系统发育严重受损、影响胎儿智力[20,21]。甲状腺激素缺乏可直接导致神经系统缺陷，并有可能出现一些并发症，如新生儿窒息、胎儿窘迫和高胆红素血症，甚至引发一些严重病症，导致贫血、早产和其他严重疾病[22,23]。当机体甲状腺素水平较低时，会促使血管内皮细胞功能紊乱，血管活性物质(如一氧化氮)的产生减少，从而导致血管舒张功能受损、交感神经张力增加、血管阻力增加，进而产生妊娠高血压的一系列症状[24,25];同时甲状腺激素缺乏，可能会导致发育中的胎盘抗炎环境不足，从而导致胎盘血管紊乱，这与先兆子痫和流产等不良妊娠结局有关[26]。随着体内甲状腺激素分泌减少，下丘脑-垂体-靶腺轴的稳定性被打破，从而引起孕妇内分泌紊乱，妊娠糖尿病发生风险增加[4,27]。有研究表明，当TSH升高，甲状腺激素生成减少，会间接导致胎儿窘迫、胎头下降停滞等情况，尤其是当TSH>4.0 mIU/L时[28,29,30],更有可能出现宫内生长受限、低出生体重、被送入新生儿重症监护病房并患呼吸窘迫综合征[31]。与甲状腺功能正常的孕妇相比，SCH患者由于没有特殊的临床表现，更容易出现妊娠并发症和对母婴的不良影响[32]。上述原因使得早期妊娠期SCH的筛查和治疗更应被重视，因此，建议所有孕妇在首次产前检查时应常规进行甲状腺功能筛查[31],严格随访、及时治疗和恢复甲状腺功能正常可能改善不良妊娠结局[33,34]。

4、妊娠期SCH治疗及对妊娠结局的影响

妊娠期SCH发病率较高，但治疗率低，据统计，在美国只有16%的SCH孕妇接受治疗[35],可见，妊娠期SCH患者仍需加强认识，提高重视程度。有研究认为，将妊娠期甲状腺功能保持在理想的参考值区域内非常重要[36,37]。左甲状腺素(LT4)是目前临床治疗SCH的首选药物，TSH水平可根据目标值控制在合理范围内，这使得LT4治疗在妊娠期SCH患者中逐渐受到重视。但目前的指南在这个问题上仍存在争议，例如，2017年ATA建议LT4使用强度应根据甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)状态而异，LT4 疗法强烈推荐用于妊娠期患SCH的TPOAb 阳性女性，弱推荐用于妊娠期患SCH的TPOAb阴性女性[11];2019年中华医学会指南推荐对患SCH的孕妇进行LT4治疗[14];而2020年美国妇产科医师学会指南指出无论TPOAb状态如何，都不建议对患有SCH的孕妇进行 LT4 治疗[38];2022年我国孕产期甲状腺疾病防治管理指南建议，根据血清TSH水平和TPOAb是否阳性选择妊娠期SCH不同的治疗方案[15]。这些争议无疑会影响对孕期SCH治疗的判断。

LT4具有逐渐增加三碘甲腺原氨酸和FT4水平并降低TSH水平的作用[39],可替代甲状腺激素[40]。妊娠期间患有明显甲状腺功能减退症的女性需要进行LT4治疗[41],然而，对于妊娠期间患SCH的女性是否应该接受治疗尚不确定，因为在妊娠期间治疗SCH的益处尚未得到一致证明，LT4治疗SCH的观点也并不完全一致。对于LT4治疗对后代认知的影响仍存在争议，因为最近研究表明LT4治疗不能改善后代认知，不仅如此，过度治疗比未接受治疗的风险更高[42]。关于LT4对改善SCH孕妇妊娠结局的影响仍存在不确定性，RAO等[43]研究发现，给予患SCH的孕妇LT4可降低低出生体重婴儿和低 Apgar 评分的风险，但未降低其他新生儿结局，甚至过度治疗可能与早产、妊娠糖尿病和先兆子痫的风险增加有关。相反，随着时间的推移，大部分研究得出的结论是LT4的潜在益处超过其潜在风险，支持治疗患SCH的孕妇，例如循证临床评估研究表明，LT4替代疗法可降低SCH不良妊娠结局的风险[39]。有研究指出，LT4可促进人体新陈代谢，维持人体生长发育，增强交感神经-肾上腺系统敏感性，可改善SCH引起的代谢紊乱，促进甲状腺功能相关激素恢复正常[44]。有研究比较了妊娠期间接受LT4治疗的SCH女性与未接受治疗或甲状腺功能正常的女性，发现接受LT4治疗的流产风险降低[43,44,45]。一项基于2017年ATA诊断标准的系统回顾和荟萃分析发现，LT4 治疗也可降低流产、早产和妊娠高血压风险[44]。有荟萃分析也表明，LT4治疗可降低流产和新生儿死亡风险[39,43]。综上，LT4是否能改善SCH对孕妇及其后代造成的危害尚未形成明确结论[46],应谨慎推荐和监测 LT4 治疗，以防甲状腺素过度治疗可能产生的有害影响，以最大限度地提高疗效及减少潜在的不良反应。

5、小结与展望

在过去的几十年里，对于孕期甲状腺功能的生理变化、甲状腺疾病的诊断及甲状腺激素对母体和胎儿的影响取得了重大进展。与非妊娠时期不同，在妊娠阶段甲状腺功能会出现生理性波动，了解甲状腺激素的作用机制及在妊娠的各个阶段保持足够水平的激素变化是至关重要的，这些激素不仅参与妊娠实施和进展相关的过程，而且对胚胎、胎儿和新生儿神经系统发育起着重要作用。妊娠期SCH 已成为研究热点和越来越重要的研究领域。大量研究显示，SCH会增加妊娠不良结局的风险，然而，关于TSH水平的参考区域和妊娠期SCH的诊断、治疗仍然存在争议。为了最大限度地减少不受控制的甲状腺疾病并发症，从而优化妊娠结局，至关重要的是，在所有有争议的领域找到共同的途径，并采用一致的国际实践方案，以有效筛查、准确诊断、治疗和成功管理妊娠期甲状腺疾病，为此，需要进一步精心设计大规模的临床研究，通过最少的干预措施使甲状腺功能异常的妊娠期妇女得到精准治疗。

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基金资助:云南省科技厅科技计划项目(202101AY070001-226); 曲靖市第一人民医院院级科研课题(2021YJKTY07);

文章来源:惠丹,王寒敏,张危,等.妊娠期亚临床甲状腺功能减退的研究进展[J].现代医药卫生,2024,40(13):2272-2276.