局部治疗方法的日益发展开辟了肿瘤治疗新路径，微波消融就是其中一种。大约有80%的肺癌患者无法通过外科手术切除治疗，且无法手术的患者在传统放化疗中的获益有限。诸多报道显示微波消融(MWA)技术为无法手术的肺癌患者提供了生存获益，被认为是一种安全有效的治疗方法。但是目前尚缺乏统一的标准规范微波消融在肺癌治疗中的应用，本文将回顾该技术目前在肺癌治疗中取得的进展，并对未来发展进行展望。

1、肺癌治疗现状

肺癌是我国乃至全球范围内发病率及死亡率最高的肿瘤。因早期发现困难，大多数患者发现时已处于晚期，5年生存率仅为18%。肺癌发病高峰出现在55～65岁，发达国家发病率与死亡率均高于发展中国家[1,2,3]。研究认为吸烟是肺癌最重要的致病因素之一，70%～87%的肺癌患者有吸烟史[4]。非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的85%,肺腺癌几乎占到所有肺癌的一半，作为死亡率最高的肿瘤，对肺癌的治疗具有极大地挑战性[3]。

目前，手术仍是早中期肺部恶性肿瘤治疗的金标准。有些患者需要进行肺切除术，这类患者对侧单肺可能会发生转移性肺恶性肿瘤，考虑到单肺患者的特殊医疗状况，手术和传统放疗并不是首选的局部治疗方法[5]。手术切除是Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC患者的首选治疗方法，也可作为多种联合治疗手段之一对某些Ⅲa和Ⅲb期患者进行局部治疗。然而，由于合并症以及肺功能差等原因，只有20%～25%的NSCLC患者可以进行手术治疗，对于晚期肺癌患者，通常使用放射疗法、化学疗法和靶向疗法。尽管在过去二十年多种手段联合治疗使得疾病预后有了明显的改善，但Ⅲ期患者的5年生存率仍在13%～36%之间[6]。这就迫切需要新的技术来改善肺癌患者的预后。

过去十年，经皮热消融(PAT)与传统方法结合或单独治疗已成为一种有用的辅助治疗手段。过去射频消融(RFA)使用比较广泛。研究发现与RFA相比MWA是有优势的，可以作为一种新的选择，尤其是在RFA使用受限制的情况下。近年来，RFA已逐渐被MWA所取代，因MWA治疗NSCLC已被证明安全有效且治疗时间较短，我们可以预期到在未来MWA会作为单独或者联合治疗手段被广泛应用于肺癌临床治疗[7,8]。

2、MWA相关介绍

MWA是PAT的一种，虽然目前其发展并不如更早起步且常用的RFA,但是有研究者观察到两者引起的细胞死亡几乎是相同的，MWA可能在临床应用中更有优势。MWA进程中，极性分子(主要为水)不断与震荡的微波场重新对准，微波会辐射通过所有的生物组织，因而它具有可以在较高温度下尽快工作、受主要动脉和支气管散热的影响小、不易受炭化组织高电阻、组织含气的影响的优点[9]。微波天线经皮插入肿瘤块内部，电磁微波产生的热能导致赘生性细胞和周围实质的凝固性坏死，必要时可以使用两个或多个天线，以在较短的时间内获得更大的消融区域[6]。理论上讲，MWA可有更大的消融量，这可以降低复发的机会，但是这一情况还未在临床实践中得到证明。MWA治疗可以有效降低肿瘤质量，认为是一种有效且安全的热消融技术[8]。

另一方面，MWA较高的温度具有导致持续漏气和增加支气管胸膜瘘率的潜在风险，意识到和MWA相关的不对称长消融区可能会扩展到胸壁并引起疼痛、胸膜瘘和皮肤烧伤十分重要[2,8,9]。此外，MWA还可对免疫系统产生影响，进行MWA后Tc/Tregs显著增加，以此来调节机体免疫力，增加免疫系统对肿瘤细胞的杀伤[10]。

MWA的优点：笔者总结了MWA具有消融速度快、消融的范围大、可控性强、受影响小等优点，在肺的原发及转移瘤中都有一定的效果。肿瘤的大小对MWA的疗效及预后有较大影响。MWA单独治疗具有并发症少、成本低、恢复快的优点，MWA与药物联合治疗可以有效提高疗效，患者有更好的生存获益。

3、MWA适应证及禁忌证

在一份中国专家关于热消融治疗肺癌的共识中给出MWA的临床适应证和禁忌证，在使用MWA时可以参考，见表1[11,12]。

表1MWA的适应证和禁忌证

4、MWA临床应用研究

4.1MWA在早、中期NSCLC患者中的应用研究

4.1.1MWA在Ⅰ期NSCLC患者中的应用研究

WANGYZ和侯立泳等对CT引导下经皮MWA与腔镜肺叶切除术治疗Ⅰ期NSCLC患者两年的总生存期(OS)和无病生存率(DFS)比较中发现两种方式无显著差别，但MWA可缩短住院时间并降低成本。因此，这对于有明显手术禁忌证和不愿接受手术的患者而言是一个好的选择[4,13]。WANGJY等在对MWA与常规肺叶切除治疗Ⅰ期NSCLC的比较中发现二者具有相似的效果，但是前者并发症更少，痛苦更少[14]。此外，有研究表示MWA对于早期不适合手术的NSCLC患者而言是一种安全有效的方法[7]。王超等的报道显示对ⅡA期以前的不能耐受手术的周围型NSCLC患者而言MWA是一种安全有效的治疗方式[15]。进一步的研究中，HUANGG等在对无法手术的Ⅰ期NSCLC患者治疗用MWA加重组人内皮抑素(endostar)与单独MWA治疗的生存获益的对比研究中发现，与单独使用MWA相比，联合治疗可显著改善DFS,而不增加MWA相关并发症[16]。综上，我们认为在Ⅰ期符合条件的NSCLC患者中优先选择MWA,在无法手术的患者中单独使用或者联合药物使用MWA更是一种好的选择，这可以帮患者更好的控制疾病，减少并发症，有更好的生存获益。

4.1.2MWA在Ⅱ/Ⅲ期NSCLC患者中的应用研究

实际上，就目前来看，涉及到Ⅱ/Ⅲ期NSCLC患者的MWA治疗的报道不是很多，有限的数据显示MWA联合放射免疫疗法是对这些患者治疗手段的补充，可以显著提升患者的治疗率和存活率[17]。此外，MWA+131I-chTNT放射免疫综合治疗的效果令人满意，治疗Ⅱ、Ⅲ期患者具有优势互补的作用，可以有效降低多种肿瘤标志物的水平，有效提高患者的生存期和生活质量，与术后辅助放化疗有异曲同工之妙[18,19]。杨霞等人的一项研究中表明MWA联合化疗在疾病控制和患者生存方面可以获得比单独化疗要好的效果[20]。尽管在目前还没有更多的数据来证明这方面的效果，但是从已有的数据可以窥见MWA联合放化疗的方式在Ⅱ/Ⅲ期患者中应用是有可能的。

4.2MWA在老年与大直径和转移NSCLC患者中的应用研究

4.2.1MWA对老年患者早、晚期NSCLC的应用研究

随着人口老龄化和检测技术的进步，老年肺癌患者的数量在逐年增加，这些人群的治疗逐步成为人们关注的焦点[21]。WEIZG等在对单独MWA和MWA加单药治疗对老年患者晚期NSCLC疗效的研究中通过多因素分析中得出MWA治疗老年患者晚期NSCLC有效的结论[22]。同样BIEZX等的分析也表明MWA是治疗不适合手术的老年患者早期肺癌有效、安全的方法，患者年龄、肿瘤直径和临床分期是影响1年局部无复发生存率的危险因素[23]。HANXY等人也在MWA治疗高龄老人早期周围型NSCLC的分析中同样得出了CT引导下MWA治疗高龄老人早期周围型NSCLC是安全有效的，可带来显著生存获益[24,25]。此外，MWA在单独治疗晚期的NSCLC患者对生活治疗的影响较小，可以提升患者术后的生活质量，对患者的恢复和预后都是有利的，或许可以将其作为不愿或不能接受化疗患者的一种选择[26,27]。综上，老年早期和60岁以上的老年晚期NSCLC可以选择使用MWA作为单独的治疗手段。同时，蔡秋玲的研究表明了MWA、唯美生序贯多西他赛方案化疗治疗老年晚期NSCLC的效果好[28]。因此，不论是单独使用MWA还是使用MWA联合的综合治疗手段治疗60岁以上老年患者，他们都能获得生存获益，MWA可以成为现有对老年患者治疗手段的补充。

4.2.2MWA在直径大的NSCLC患者中的应用研究

PUSCEDDU等回顾性研究了CT引导下的MWA在直径大的NSCLC[平均肿瘤大小为(5.0±1.8)cm]患者中的肿瘤学结局，分析了肿瘤大小不等的情况下，在经过数次MWA治疗后出现不同程度的消融情况[6]。而且新的研究发现MWA和冷冻消融相比，其治疗Ⅲb/Ⅳ期大肿瘤的效果更好[29]。证据表明MWA可能是瘤体较大的晚期NSCLC患者进行多模式治疗的有用工具。

4.2.3MWA在NSCLC转移患者中的应用研究

WEIZG等对MWA在转移性NSCLC患者的疗效和安全性评价研究中发现，101例手术中原发灶和转移灶使用MWA治疗都获得了技术成功，所有的并发症也通过药物治疗得以恢复，无MWA相关死亡出现，这表明了MWA对转移性NSCLC患者安全有效[30]。在李亚丹等报道的1例Ⅳ期EGFR阳性肺腺癌患者中，在综合治疗中肺癌椎骨转移的解决方面用到了微波消融术并椎体形成术，同时解决了肺癌骨转移的转移瘤的消除和骨质破坏的问题[31]。同时关键报道了在解决NSCLC脊椎转移问题时应用MWA联合脊椎减压固定术有确切的疗效的，并且这种方式可以很好的改善患者术后的生存质量[32]。这为解决NSCLC椎体转移相关问题的解决提供了思路。此外，NIY等人在对NSCLC并发的孤立性颅外转移的治疗中应用到MWA,发现其可以作为传统的外科手术和放疗等局部治疗的替代方法[33]。对应的，在颅内单发转移的Ⅳ期NSCLC患者中，徐燕能等报道了进行局部MWA治疗是一种安全有效的方式[34]。MWA对NSCLC的各种转移灶都能提供治疗方案，都能为患者带来一定生存获益，应该在这类转移性的患者中考虑使用。

4.3MWA联合治疗在晚期NSCLC患者中的使用

MWA与其他方法联合治疗是目前肿瘤治疗研究的重要内容之一，包括MWA与外科、化疗、放疗和分子靶向药物等的联合。MWA与放疗可以提高肿瘤的局部控制率，延长患者的生存期，而副反应无明显增加[12]。

4.3.1MWA联合化疗药物

进展期NSCLC治疗方法有化疗或靶药物联合局部治疗。在肺癌全身治疗发展的同时，目前正在进行肿瘤MWA治疗的研究，一项研究选取了39例病人，在进行了MWA之后，序贯给予含铂化疗方案，总客观缓解率和疾病控制率分别为28.2%和74.4%,表明了这种联合疗法可以提高肿瘤的局部控制率，延长患者生存期，并且发现随着消融次数增加、消融完全，局部复发的概率下降[35]。在一项最新的关于MWA联合化疗和单独化疗治疗晚期NSCLC的研究中发现，与单独化疗相比MWA和化疗的联合应用可以使患者获得更长的无进展生存期和总生存期[36]。同时，在高云姝等对MWA序贯化疗治疗晚期NSCLC患者时免疫学方面的观察中发现，CT引导下的冷循环MWA是一种有效的治疗手段，可以降低肿瘤负荷提高机体免疫力[37]。因此，在失去手术机会的晚期非小细胞现有的治疗手段结局不良好的情况下，将MWA作为局部治疗的方式联合化疗是值得尝试的方式。刑军等报道的一项对比研究发现，支气管动脉化疗栓塞术联合MWA在治疗NSCLC中的效果比传统静脉化疗的效果好[38]。

4.3.2MWA联合靶向治疗药物

在EGFR突变阳性的NSCLC患者中，这种联合方法取得了成效。NIY等在回顾性分析了86例表皮生长因子受体(EGFR)突变的Ⅲb或Ⅳ期NSCLC颅外转移的患者后得出，在一线EGFR-TKIs治疗后，MWA作为局部巩固治疗可更好的控制疾病和生存。MWA作为局部巩固治疗(LCT)的一种新选择可考虑用于这些患者的临床治疗[39]。他们也报道了热消融+EGFR-TKIs对NSCLC发展为神经系统少进展疾病时可以延长对疾病的控制，可以建议TKI耐药患者使用这种方法，目前MWA在这一方面的使用和研究较少，可以增加对其的关注[40]。有报道显示MWA联合持续的EGFR-TKIs可以解决NSCLC患者对本药耐受的状况，并且持续的EGFR-TKIs也可以解决MWA相关的局灶性进展，这表明这种联合方式是可行的，两者相互协同，能实现更好的疾病控制，使患者获益[41]。也有关于MWA与分子靶向药物卡瑞利珠单抗(camrelizumab)联合使用于晚期NSCLC患者，结果显示本药的客观缓解率得到了改善[42]。高云姝等人的报道表示MWA联合Gefitinib可以使EGFR阳性的晚期NSCLC患者获得更长的无进展生存期，提高患者的近远期疗效和生活质量，并且不会增加此药的毒副反应[37]。考虑在免疫治疗的同时使用MWA是能够使患者获得更大的生存获益，可以考虑在符合条件的患者中使用。

4.3.3MWA联合放疗

同时中晚期患者的放疗结合MWA的研究也在进行，何伟娜等人进行的一项125I粒子植入联合MWA治疗中晚期NSCLC的研究中看到了联合方式的确切疗效，能够改善患者的生活质量且并发症较少[43]。张艳娜的报道中显示MWA联合放射性粒子植入可以在治疗慢性阻塞性肺疾病合并周围性肺癌的临床效果显著，患者有良好的获益[44]。我们是可以看得到联合放疗的效果，即使是放疗失败后，MWA也能有不错的效果。MATTHEW等在进行经皮CT引导下的热消融治疗复发性NSCLC研究时，在对12名平均年龄(7±7)岁的患者进行了17次的热消融治疗(其中RFA4次，MWA13次；其中9个为鳞状细胞癌，8个为腺癌；11个为外部放射束放射后复发，一个为立体定向放射后复发)。经过消融治疗后复发率从最初消融后的50%降至第二次消融后的20%。这表明了RFA和MWA延长了局部放疗后的肿瘤局部控制效果，使放疗后复发率降至最低[45]。因此，MWA与放疗结合对挽救放疗失败的患者具有可行性。

4.4MWA在单肺患者中的应用研究

肺癌单肺切除术后对侧肺转移性恶性肿瘤、或者其他原因单肺切除术后的原发性肺癌患者的医疗状况的特殊性使得手术和放疗不再是首选的治疗手段，YANGX等人在对11例肺切除后单肺患者的周围性NSCLC的安全性和有效性的研究中发现，CT引导的经皮MWA对单肺患者周围性NSCLC的治疗安全有效[5]。

4.5MWA治疗NSCLC患者的并发症及护理

尽管目前的证据证明了MWA的有效性和安全性，但仍是要对术后的并发症予以关注。常见的并发症主要有气胸、胸腔积液、出血、感染、空洞的形成，以及其他个别较为严重的并发症。并且文献报道了MWA后复发的可能性高度可变，肿瘤的大小会增加局部的复发风险，但是很少会发生Ⅲ级以上的严重并发症[46]。需要注意的是行MWA后立即活检虽然依旧能辨别组织学类型，但是其会增加术后不良事件的发生风险[47]。围手术期的综合护理能够减少术后的并发症、改善患者术后的恢复，提高患者的生活质量，这其中就包括心理干预措施[48]。临床上对创伤更加小的，新的技术的试探或许能够进一步降低MWA术后并发症。ZHAOZG等报道了几种基于微创导管的疗法正成为可行的替代方法用于早期NSCLC的治疗。新技术发展到已经可以在混合剧场设置(hybridtheatresetting)中进行支气管内热消融，这一方法可优化治疗效果并使并发症最小化[49]。

4.6MWA治疗相关机制的研究

有报道研究发现经MWA治疗后紊乱的血清代谢物是潜在的生物标志物，可能有助于预测NSCLC患者的反应和评估MWA的疗效，目前也有相关的报道，但是尚未有确切的证据证明某种物质是符合的。比如，WEIZG等的研究发现，程序性死亡配体(PD-L1)和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(CD8+TIL)既不能预测患者对化疗或者MWA的反应，也不能预测MWA联合化学疗法的晚期NSCLC患者的生存率[50]。MWA对NSCLC患者免疫调节作用的研究中发现，经MWA治疗的不完全消融和完全消融的患者的并发症的发病率无显著差异，患者可在短期内降低血清免疫学因素并降低Tregs和MDSC的免疫抑制作用[51]。MWA可显著降低NSCLC患者的血清基质金属蛋白酶9(MMP-9)水平，为其在晚期肺癌的应用提供疗效证据[52]。

5、展望

有证据表明MWA是治疗肺原发和转移性肺恶性肿瘤安全有效的方法，作为一种局部治疗手段对NSCLC患者的效果是明显的。但是截止目前开展的研究还不够，一些研究的水平也是参差不齐，很难获得一些高质量、多中心的临床研究结果来制定一个MWA治疗NSCLC患者的指南或共识，这将会是未来努力的方向。MWA作为一种新的治疗手段，即使与现有的手段进行了一些联合治疗，但都是“1+1”的模式，我们应当寻求类似围术期管理、心理干预、中医药调理的多种模式、多学科相联合的综合治疗模式，这对改善患者生存时间、术后的恢复和生活质量是有益的。此前，外科医生实际上对于患者的术后生活质量的重视是不够的，最近的报道有涉及到患者术后生活质量问题，今后的方向必然是要向着更加微创、更加有效，在考虑治疗方案时更要注意到患者的生活质量问题。此前的研究可以给我们启示重视局部治疗的重要性，在充分了解MWA的适应证以后要将其作为局部治疗肿瘤的手段来使用，达到更好的疾病控制。为解决局部复发和转移的问题，我们是否对消融后的空洞周围进行抗肿瘤的处理，是否可以结合传统手术的对淋巴结进行清扫，以提高患者的无进展生存期都需要再研究。近年来，国内学者开始探索MWA在肺部磨玻璃结节(GGO)中的应用，取得了良好的临床效果，但其临床推广依旧需要高质量的临床研究数据。总之，MWA在NSCLC患者的治疗中安全有效且值得推广，还有很大的探索的空间，我们期待更进一步的临床研究，使更多的患者获益。

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文章来源：锁瑞洋,王绩钊,李硕,梁挺,尚进,牛刚,张云锋,付军科,王健生,张广健,张佳.微波消融在非小细胞肺癌治疗中的应用进展[J].现代肿瘤医学,2021,29(13):2375-2380.

基金：陕西省社发基金一般项目(编号:2018SF-022)