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风湿性疾病合并肺孢子菌肺炎8例并文献复习

2021-12-06 115 上传者：管理员

摘要：目的:探讨风湿性疾病患者并发肺孢子菌肺炎的危险因素、临床特点及早期诊治要点,提高医务人员对该病的认识。方法:回顾性分析上海交通大学医学院附属仁济南院2012年12月—2020年6月住院诊治的8例风湿性疾病患者并发肺孢子菌肺炎的病例资料,并复习相关文献进行分析。结果:(1)8例患者均为女性,年龄为28～67岁,5例为系统性红斑狼疮,2例为肌炎,1例为成人斯蒂尔病。基础患病时间为3～120个月,诊断肺孢子菌肺炎前均使用中到大量泼尼松及免疫抑制剂治疗。5例系统性红斑狼疮患者在发生感染肺孢子菌肺炎时处于狼疮的活动期,并且累计肾脏。(2)除原发病临床表现外,患者最常见临床表现为新出现的发热、干嗽、气促。2例合并曲霉,1例合并毛霉,8例患者中乳酸脱氢酶、1-3β葡聚糖升高,血清白蛋白、淋巴细胞计数降低,胸部CT表现为双肺磨玻璃影,间质性病变为主。肺泡灌洗液六胺银染色可见肺孢子菌包囊,8例患者的治疗过程中均使用甲氧苄胺嘧啶-磺胺甲嗯唑和卡泊芬净的药物,经积极治疗后4例好转,3例病情恶化自动出院,1例死亡。结论:长期使用激素及免疫抑制剂治疗的风湿性疾病患者,原发疾病处于活动期、肾脏和肺脏受累、1-3β葡聚糖升高及淋巴细胞绝对值减低是并发PCP的高危因素。

关键词：
系统性红斑狼疮
肺孢子菌肺炎
肺部感染
间质性浆细胞性肺炎
风湿性疾病
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肺孢子菌肺炎(PCP)是由耶氏肺孢子菌引起的间质性浆细胞性肺炎，为条件性肺部感染性疾病。本病在20世纪50年代前仅见于早产儿、营养不良婴儿，近几年随着免疫抑制剂的应用，肿瘤化疗的普及，尤其是人类免疫缺陷病毒感染[1]的出现，发病率明显上升，已成为人类免疫缺陷病毒感染患者最常见的感染与致死的主要病因。风湿性疾病的治疗通常需使用大剂量激素及免疫抑制剂，导致机体长期处于免疫缺陷状态。该类患者也成为PCP的高危人群，PCP也成为了该类患者感染和致死的主要病因。为此我们回顾性分析仁济南院2012年12月—2020年6月期间住院确诊的8例风湿性疾病患者并发PCP病例，探讨风湿性疾病患者并发PCP的高危因素，为风湿性疾病并发PCP的早发现、早诊治提供有价值的资料。

1、对象与方法

1.1 研究对象

8例风湿性疾病并发PCP的患者资料见表1。风湿疾病的诊断：系统性红斑狼疮(SLE)[2,3]参照1997年美国风湿病学会拟定的SLE分类标准，多发性肌炎(polymyositis,PM)和皮肌炎(DM)[4,5]参照1975年B/P标准，成人斯蒂尔病(AOSD)参照Yamaguchi等[6]诊断标准。8例患者资料见表1。PCP的诊断标准：在免疫低下或免疫缺陷患者出现典型的PCP临床与影像学表现的基础上，合格的呼吸道标本中检测到肺孢子菌。

1.2 研究方法

总结8例风湿性疾病并发PCP患者的病例资料，包括一般情况：年龄、性别、发生PCP前原发病的患病时间、脏器受累情况；临床表现及实验室、胸部影像学检查；治疗及预后情况。

2、结果

2.1 一般资料及激素、免疫抑制剂使用情况

8例患者发生PCP前原发病患病时间为3～120个月。7例患者均有肾脏受累，5例均由肾脏穿刺性病理诊断为Ⅳ型狼疮性肾炎。发生PCP时每日糖皮质激素剂量泼尼松为35～60mg,所有病例均在减量过程中。有3例发生PCP前3个月内有200～300mg量不等的甲泼尼龙冲击治疗，其中1例接受了2次激素冲击治疗。7例患者均同时使用免疫抑制剂，2例为霉酚酸酯；2例为环磷酰胺；2例硫唑嘌呤；1例为环孢素。5例SLE患者在发生PCP感染时，处于狼疮的活动期。

2.2 临床表现及实验室检查

8例患者均有间断发热，体温介于37.7～40.0℃。气促为最主要的症状，但肺部听诊未闻及明显干湿啰音。6例患者有咳嗽，以干咳为主。实验室检查方面8例患者淋巴细胞绝对值及白蛋白均降低，淋巴细胞绝对值范围为(0.50±0.28)×109/L、白蛋白平均值为(23.26±2.33)U/L、乳酸脱氢酶平均值为(969±670)U/L、1-3β葡聚糖平均值为(969.00±299.75)U/L及巨细胞病毒DNA含量均有不同程度的升高。所有的患者均经血清学检测证实HIV抗体为阴性。血气分析均提示明显的低氧血症。胸部CT表现为双肺磨玻璃样，以间质改变为主。

2.3 治疗及预后

8例患者均未接受预防PCP治疗。在诊断PCP前患者同时接受了多种抗生素的治疗，但仍反复发热，效果欠佳。明确PCP诊断后，8例患者均接受了甲氧苄胺嘧啶磺胺甲嗯唑(TMP-SMZ)加卡泊芬净的治疗，疗程为3周以上。非HIV患者PCP治疗方案参考文献[7]。所有患者均继续使用糖皮质激素，剂量维持在20～50mg泼尼松，3例较前减10mg泼尼松，其余剂量基本一致。2例继续使用免疫抑制剂，其余均停止使用免疫抑制剂。2例患者因发生Ⅰ型呼吸衰竭进展至急性呼吸窘迫综合征，行气管插管呼吸机辅助通气。预后：1例因严重呼吸衰竭死亡，3例病情进一步恶化自动出院，其余4例经过治疗后气促均明显缓解，未再发热，痊愈出院。

3、讨论

糖皮质激素被广泛应用于风湿免疫性疾病的治疗中，当激素不能减量或原发病控制不佳时会合并应用免疫抑制剂如环磷酰胺、利妥昔单抗等[8,9,10]的治疗，但上述药物长期应用易造成患者免疫抑制，肺部感染风险显著增高，甚至很快进展至呼吸衰竭。

目前，AOSD合并肺部感染的大样本多中心研究报道较少，仅见于病例及单中心回顾性研究，查阅国内外文献AOSD合并细菌、病毒、曲霉[11,12,13,14,15]感染均有报道，但合并PCP感染仅见国内学者张祎等[16]有报道。黄絮等[17]报道非HIV患者PCP合并巨细胞病毒感染比例高达58%。本研究中，患者肺泡灌洗液培养不仅找到了肺孢子菌，同时也合并曲霉感染和疑似病毒感染。张祎等[16]报道的5例AOSD合并PCP感染患者，乳酸脱氢酶和1-3β葡聚糖均升高，本例患者LDH和1-3β葡聚糖也是升高的，1-3β葡聚糖可以作为辅助诊断肺孢子菌肺炎的指标之一，Engsbro等[18]报道1-3β葡聚糖试验诊断肺孢子菌肺炎的敏感度为83%～89%、特异度为64%～74%。乳酸脱氢酶升高有助于PCP的诊断，尤其对HIV[19]患者，但乳酸脱氢酶无特异性，因此，乳酸脱氢酶是否是AOSD并发PCP感染的危险因素，鉴于病例数的限制，以及查阅国内外文献并未发现这方面的报道，值得进一步探讨。

本例中患者并发PCP发生在激素减量过程中，非HIV的风湿性疾病患者激素用量的调整方案并没有指南或专家共识出台。笔者推测本例AOSD患者处于稳定期，激素减量过程中PCP所诱发的机体免疫平衡被再次打破是造成肺损伤的主要因素，因此维持甚至适当增加激素剂量，可能会抑制过度炎症反应，改善预后。当AOSD患者长期服用激素及免疫抑制剂时，出现发热、干咳、气促，乳酸脱氢酶和1-3β葡聚糖均升高，结合肺部影像学间质性改变，需警惕合并PCP可能。尽快获取病原学依据，有助于提高诊治效率。

本研究中2例DM/PM患者临床表现为发热、咳嗽、气促，同时存在低氧血症表现，胸部CT出现间质性渗出改变，同时肺泡灌洗液病原学检查证实为肺孢子菌感染，研究报道显示，PCP的感染多发生在风湿性疾病使用激素及免疫抑制剂治疗后，淋巴细胞计数减低、肺间质改变是DM/PM并发PCP的危险因素[10,20,21,22],本篇2例患者服用糖皮质激素及免疫抑制剂，同时伴有肺间质改变及淋巴细胞数减低，存在并发PCP的危险因素，临床上PCP病程进展较快；肺部体征及影像学表现与气促程度不相称是其特征之一。持续性低氧血症是PCP患者最主要特点，胸部CT常表现为双肺斑片状或弥漫性密度增高影。PCP诊断的金标准在免疫低下或免疫缺陷患者出现典型的PCP临床与影像学表现的基础上，合格的呼吸道标本中检测到肺孢子菌。

新的辅助检查如二代测序(mNGS)也是强有力的证据，但mNGS也有其局限性。正常情况下，肺孢子菌可以定植于人体呼吸道。而mNGS不能区分肺孢子菌的定植与感染，因此mNGS检测到肺孢子菌只能提供微生物学证据，并不能排除肺孢子菌定植的可能。临床工作者必须在综合考虑患者的免疫低下高危因素、临床症状以及影像学表现的基础上，才能诊断PCP。本研究2例患者PCP均发生于免疫抑制剂治疗过程中，出现发热、干咳和气促，淋巴细胞计数和血清白蛋白降低，乳酸脱氢酶和1-3β葡聚糖均升高。在支气管肺泡灌洗液中找到肺孢子菌，故确诊为PCP。临床工作中需警惕PM/DM合并PCP可能。尽快获取病原学依据，有助于提高诊治效率。

5例SLE并发PCP的患者均为女性，基础患病时间3～120个月，均处于原发病活动期、累积肾脏(肾脏穿刺提示狼疮性肾炎)、胸部影像提示肺间质病变并且正在使用糖皮质激素和免疫抑制剂、辅助检查提示周围淋巴细胞计数和白蛋白偏低、乳酸脱氢酶和1-3β葡聚糖偏高，Wang等[23]报道认为长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂、淋巴细胞计数低、肾功能损害易并发严重的PCP,Kageyama等[24]报道认为淋巴细胞计数低是SLE并发PCP死亡的高危因素；Esteves等[25]报道认为乳酸脱氢酶和1-3β葡聚糖可联合作为HIV感染患者并发PCP的生物标志物，乳酸脱氢酶升高有助于PCP的诊断，尤其对HIV患者[20],但乳酸脱氢酶无特异性；另外本篇有3例患者巨细胞病毒(CMV)DNA量明显升高。

Faure等[26,27]报道认为肾移植后巨细胞病毒感染是发生PCP的关键危险因素，Yong等[28]发现实体器官和干细胞移植受者发生CMV感染时，易合并感染曲霉病和肺孢子菌肺炎，由于本篇患者未进行PCR检测，无法明确诊断，但结合临床症状合并病毒感染可能性大。综上，巨细胞病毒、乳酸脱氢酶是否可作为风湿性疾病患者感染PCP的危险因素需要进一步研究。SLE并发PCP并无特殊的临床表现，给临床治疗带来了一定的困难，目前诊断的金标准仍然依赖于在合格的痰液或肺泡灌洗液标本中找到肺孢子菌。

综上，风湿性疾病患者在长期使用激素及免疫抑制剂情况下，淋巴细胞绝对值减低、1-3β葡聚糖升高、原发疾病的活动期、肾脏和肺脏受累是并发PCP的高危因素。临床上出现发热、干咳、气促、快速进展为低氧血症等症状，应警惕肺孢子菌肺炎，早期诊断、早期治疗可降低病死率。

参考文献:

[15]覃文,忻霞菲,周丽,等,成人Still病合并沙门菌骨髓炎—例并文献复习[U].中国全科医学,2018,21(5):616-619.

[16]张祎,黄絮,易丽,等.成人StlI病合并肺孢子菌肺炎和巨细胞病毒肺炎5例临床分析[J].心肺血管病杂志,2018,37(7):629-634.

[17]黄絮,翁利,易丽,等,非HIV免疫抑制患者肺孢子菌肺炎合并急性呼吸衰竭的临床特征[J].中华医学杂志,2016,96(38).3057-3061.

[19]邓春涛,黎毅敏,李毅.血乳酸脱氢酶对肺孢子菌肺炎诊断准确性的系统评价[J].中华危重病急救医学,2018,30(4):322-326.

文章来源：许士刚,何双军,李岩.风湿性疾病合并肺孢子菌肺炎8例并文献复习[J].临床急诊杂志,2021,22(12):839-843.