摘要:目的提高关于重症患者关联胶红酵母(R.glutinis)菌血流感染的诊治水平。方法结合1例心外科术后重症患者继发导管相关性胶红酵母菌血流感染的临床资料,对胶红酵母菌感染导致真菌血症的临床表现、诊断和治疗进行总结。结果国内外关于胶红酵母菌血流感染,早期诊断困难,容易误诊和漏诊。多发生在免疫抑制人群,表现为反复高热,广谱抗生素治疗无效,G试验(真菌D-葡聚糖)监测无异常升高。诊断需要依赖病原菌培养结果。胶红酵母菌对卡泊芬净和氟康唑耐药,而对其他抗真菌药物两性霉素B、伊曲康唑和伏立康唑敏感。本例患者在培养结果明确后,给予静脉应用两性霉素B及续贯口服泊沙康唑抗真菌治疗取得较好效果。结论针对应用广谱抗生素和经验性抗真菌(卡泊芬净和氟康唑)治疗无效的重症患者,需要警惕罕见酵母菌-胶红酵母菌血流感染的可能,及时给予敏感抗真菌药物治疗,避免误诊和漏诊。
胶红酵母菌(Rhodotorulaglutinis,R.glutinis)是作为一种罕见酵母菌,为红酵母属,属于隐球菌科,孢子为球形、卵圆形或长形,有明显的红色或黄色色素,主要存在于自然界中,曾一度被认为无致病性。近30年来,由红酵母引起的真菌血症、腹膜炎、眼内及中枢神经系统等不同部位感染相关病例报道逐渐增多,主要出现在免疫受损人群中,已成为免疫抑制人群的条件致病菌之一。本研究报道由胶红酵母菌引起的中心静脉导管相关血流感染一例,并复习总结相关文献,希望提高对该病的诊治水平,减少误诊、漏诊。
1、临床资料
老年男性,因“重度二尖瓣关闭不全”于外院行二尖瓣生物瓣置换术,围术期置入右侧颈内静脉导管,术后第1天脱离呼吸机及拔除气管插管,但患者逐渐出现咳痰无力,间断发热,体温37.1℃~38.5℃,当地医院给予头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染治疗,病情无好转,并出现意识障碍、呼吸衰竭、休克(血压下降至60/40mmHg)(1mmHg=0.133kPa),再次给予气管插管呼吸机辅助通气,去甲肾上腺素泵入维持血压,痰培养示肺炎克雷伯杆菌(头孢哌酮钠舒巴坦钠敏感),查降钙素原PCT3.22ng/mL、白细胞WBC16.13×109/L,为进一步转入北京协和医院重症医学科治疗。既往高血压、心房颤动、糖尿病、脑梗死、肾功能不全、痛风等。
入院查体:体温T:36.5℃,心率HR:78beats/min,呼吸RR(机械通气)15beats/min,无创血压NBP:120/62mmHg[去甲肾上腺素0.3μg/(kg·min)],血氧饱和度SpO2:96%(机械通气,氧浓度FIO2:50%)。镇痛镇静状态,经口气管插管,口唇红润,颈软无抵抗,右侧颈内中心静脉导管1根,双肺呼吸运动对称,双肺呼吸音粗,未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音。心前区无隆起及凹陷,心界不大,心率78beats/min,律齐,二尖瓣区可闻及人工瓣膜开闭音,余瓣膜区未闻及明显病理性杂音。入院后当天给予更换颈内静脉导管,留取中心静脉血及外周血培养,血常规提示:白细胞WBC23.83×109/L,中性粒细胞百分比NEUT%92.4%,红细胞RBC2.87×1012/L,血红蛋白HGB90g/L,血小板PLT243×109/L;降钙素原PCT:2.2ng/L,肝肾功能:尿素(urea)20.92mmol/L,肌酐Cr283μmol/L,肌钙蛋白cTnI0.128μg/L,谷丙转氨酶ALT15U/L,痰涂片示大量革兰阳性(G-)杆菌,给予哌拉西林-他唑巴坦4.5gQ8h抗感染治疗,体温仍波动在38.0℃左右;复查PCT2.5ng/L、血常规提示:WBC19.9×109/L,NEUT%91%,给予加强抗感染治疗,抗生素调整为美罗培南,此外考虑患者大手术后,病程长,存在真菌感染的高危因素,给予卡泊芬净经验性抗真菌治疗。
此时,第3天外院带入颈内静脉导管血培养需氧瓶57h、外周血需氧瓶73h均培养出酵母样孢子;第4天外周血真菌瓶81h再次培养出酵母样孢子,复查真菌检测G(β-1,3-D-葡萄糖)实验:34.0pg/mL。给予卡泊芬净抗真菌治疗3d后,患者体温仍可升高达38.2℃,考虑治疗无效,同时血培养酵母样孢子菌种鉴定均为胶红酵母菌,药敏结果回示:两性霉素BMIC(minimuminhibitoryconcentration)≤0.5;5-氟胞嘧啶MIC≤4;氟康唑MIC=32;伊曲康唑MIC=0.5;伏立康唑MIC=0.5,G试验22.6pg/mL,诊断为胶红酵母菌所致的中心静脉导管相关血流感染,抗真菌感染方案调整为静脉两性霉素B,此后患者体温逐渐正常,查血常规提示:WBC7.75×109/L,NEUT74%,PCT0.15ng/L,肝肾功能:urea16.87mmol/L,Cr176μmol/L,cTnI<0.017μg/L,ALT14U/L,抗真菌治疗至血培养转阴2周后,两性霉素B累计剂量达445mg,同时口服泊沙康唑序贯治疗。第20天患者顺利脱机、拔除气管插管,拔除中心静脉置管。第31天患者病情好转出院。
2、讨论
罕见酵母菌主要包括胶红酵母菌、黏红酵母菌等,其引起临床感染越来越受到人们关注,特别是罕见酵母菌对棘白菌素或氟康唑的内在耐药性或敏感性降低已是早期经验性抗真菌治疗的一大挑战[1]。在859例真菌病中,发现19例为罕见酵母菌感染(新生隐球菌、头孢菌素、黏液红酵母、黏液毛孢子菌等),其中罕见酵母菌感染主要发生在血液系统恶性肿瘤,早期诊治容易出现误诊和漏诊,未能选用敏感抗真菌药物,早期识别罕见酵母菌并明确其药敏在初始经验治疗至关重要的[1]。
胶红酵母菌作为罕见酵母菌之一,广泛存在于自然界,也为条件致病菌,胶红酵母所致真菌血症相关报道更为罕见。胶红酵母菌有多种名称如深红酵母菌(R.rubra)、红酵母菌(Saccharomycesrubra)、胜马红酵母菌(R.senmaria)等,其中红酵母菌感染中最为常见的红酵母菌[2],在真菌血症中约有0.5%~2.3%由红酵母所致[3,4,5]。胶红酵母菌感染部位广泛,可累及中心静脉导管、腹膜透析导管、中枢神经系统、血流、呼吸系统、消化系统、皮肤及软组织等多部位导致感染。
1960年,研究者在心内膜炎患者中报告了首例胶红酵母菌血流感染真菌血症的病例[3]。随后,公布了越来越多的案例,胶红酵母菌的增加与更积极的治疗方式的增加有关,包括重症监护病房、短期和长期中央静脉导管和父母营养、广谱抗生素、器官移植和化疗[6]。免疫抑制[8]是非常常见的潜在因素,如恶性肿瘤、艾滋病等免疫抑制性疾病,在没有免疫抑制的患者中,抗生素使用史也与胶红酵母菌血流感染有关。这些因素在其他真菌血症中都有描述,对于胶红酵母菌的血流感染而言,尽管拔除中心静脉置管(centralvenouscatheter,CVC)在胶红酵母菌感染管理中的作用是有争议的,但普遍认为CVC是其最主要的危险因素,其次还包括预防性使用氟康唑、卡泊芬净,全肠外营养,3个月内手术史。
目前临床上针对胶红酵母菌的诊断也主要依赖于病原学培养,但胶红酵母菌具有分离率低,难以识别的特点,这将会严重影响治疗决策。ESCMID2013年指南[7]强烈推荐多烯类抗真菌药物(±氟胞嘧啶)用于胶红酵母菌感染的治疗,若患者有CVC应尽可能拔出,部分患者可出现不经抗真菌治疗便可缓解症状的情况,同时胶红酵母菌对氟康唑和棘白菌素类抗真菌药物耐药,但机制目前不清,临床进行抗真菌药物治疗时应避免使用此两类药物,本次病例报告中氟康唑MIC=32,最终选择两性霉素B治疗后,患者病情明显好转。
根据以前的病例报告,可以发现胶红酵母菌血流感染在诊治上存在以下隐匿性和难治性:1)隐匿性:多为真菌感染高危人群,但G试验检查往往无阳性发现,不支持侵袭性念珠菌感染,提示G实验在胶红酵母菌血流感染的诊断价值需要谨慎解读。2)难治性:在获得菌种鉴定和药敏前,常用经验性抗真菌治疗对胶红酵母菌血流感染患者往往无效,本例患者虽明确了血培养存在酵母样孢子,但卡泊芬净治疗无效,给临床带来了治疗困惑;值得提醒的是,胶红酵母菌对于氟康唑、棘白菌素类药物天然耐药[9],而氟康唑、棘白菌素类药物往往是侵袭性念珠菌感染的早期一线经验治疗药物。此外,卡泊芬净也被推荐念珠菌血症的一线治疗药物,而恰恰对胶红酵母菌耐药,文献报道的患者早期均存在抗真菌药物选择不恰当的教训;3)抗真菌药物的选择:胶红酵母菌对两性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑敏感性依次降低,故首选两性霉素B进行治疗,但考虑到重症患者往往合并肝肾功能不全,对抗真菌药物的耐受性差,有学者报道应用泊沙康唑治疗胶红酵母菌血流感染取得良好效果,也是可选的药物之一[10]。
胶红酵母菌是一种非常重要的非念珠菌感染(candidainfection)的病原体,虽然最佳疗法仍有待确定,但应在目前研究的基础上,积极采取措施,以防止严重并发症,尤其是在免疫抑制患者[9]和重症患者,建立快速、灵敏的分子生物学分型方法也是及其重要的。
总之,针对应用广谱抗生素和早期经验性抗真菌(卡泊芬净和氟康唑)治疗无效的重症患者,需要警惕特殊罕见酵母菌-胶红酵母菌血流感染的可能,及时给予敏感抗真菌药物治疗,避免误诊和漏诊。
参考文献:
[2]刘小平,樊尚荣,朱家琪,等.从外阴分泌物中分离出—株深红酵母菌[J].四川生理科学杂志,2007,29:137-138.
文章来源:冯晓凯,何怀武,张佳慧,程卫,隆云,郭伏平.罕见酵母菌-胶红酵母菌血流感染1例[J].基础医学与临床,2021,41(11):1658-1661.
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