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光热纳米材料在抗菌领域的研究进展

2021-04-30 987 上传者：管理员

摘要：细菌感染威胁着人类健康,特别是耐药菌导致的疾病,临床上的发病率和死亡率极高,如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是临床上最可怕的致病菌(超级细菌)之一,可导致败血症和急性心内膜炎。目前耐药菌的快速变异和新抗生素开发的严重滞后,迫切需要对新型抗菌剂的研究。具有光热效应的纳米材料将光能转化为热能,使局部温度升高,可破坏细菌细胞膜、导致蛋白质变性。因其独特的抗菌机制,产生耐药菌的可能性较小,可以作为抗生素的替代品。光热纳米材料分为三类,包括金属类、碳类和聚合物类纳米材料。本文对近几年来具有光热效应的抗菌纳米材料领域的研究进展进行综述,并讨论其特点及未来的发展方向。

关键词：
光热效应
感染性疾病
抗菌活性
纳米材料
金属类纳米材料
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目前，由细菌引起的感染性疾病，尤其是耐药菌，已成为全球性重大健康问题之一，引起了人们的广泛关注[1]。一项研究[2,3]表明，如果不能控制耐药菌感染，每年将导致1000多万患者死亡，损失高达100万亿美元。为解决细菌感染带来的危害，目前常用的抗菌方法，包括抗生素、重金属离子、抗菌肽和季铵盐化合物[4,5]。其中抗生素是一种有效的抗菌药物，在临床上有广泛的应用。但抗生素的滥用导致的细菌耐药，已成为当今医学领域和人类生存环境面临的一个严重问题[6]。金属离子长期以来被用作不同形式的杀菌化学品，并显示出抗广谱细菌的抗菌性能，但是，它们会对哺乳动物细胞产生毒性[7]。抗菌肽是一种新型高效抗菌药物，但是存在合成困难、纯化复杂、成本高等问题，限制了它们的广泛应用[8]。季铵类化合物具有高效、方便的抗菌作用，但长期使用后也会引起耐药性[9]。

基于上述问题，利用纳米材料及其复合材料的光处理方法是近年研究的热点[10,11]。在这些纳米材料中，光热疗法（photothermaltherapy,PTT）具有高效的靶向选择性、远程可控性、最小侵袭性及良好的生物安全性等优点。此外，PTT不引起细菌耐药性，并且具有广泛的抗菌谱[12,13]。用于治疗细菌感染的PTT纳米材料有三类：金属类纳米材料[14,15]、碳类纳米材料[16,17]、聚合物类纳米材料[18]。本文就这三种纳米材料的合成原理、抗菌机理及抗菌领域应用的研究进展进行综述。

1、金属类纳米材料

金属类纳米材料包括纳米金、纳米铂和二硫化钼等，在近红外激光照射后，激发态通过非辐射衰变以热量的形式释放能量[19]。金属类纳米材料在近红外窗口的吸收波长和强度取决于纳米材料的形貌和尺寸[20,21]。产生了多种金属纳米结构，如纳米棒[22,23]、纳米星[24]、纳米线[25,26]、纳米花[27]等。由于纳米金在近红外窗口具有强烈的局部表面等离子体共振（LSPR）效应、可调控的尺寸和形貌、良好的生物相容性，使其成为金属类光热纳米材料的代表。Wang[28]等采用中间层转换法制备了包覆在金纳米棒上的海胆型Bi2S3，解决半导体Bi2S3快速的光诱导电子空穴复合和近红外光的低吸收限制了活性氧的产生和光热转换效率的问题。实验结果表明，Au@Bi2S3核-壳结构的纳米材料具有较强的光热转换效率和产生更多的ROS，通过光热效应和光动力协同抗菌，对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌均有较好的抗菌活性。

金银纳米材料因其独特的光学特性而备受关注，由于具有易于表面功能化的优点，在成像、给药和PTT等领域得到了广泛的应用[29,30]。金银纳米材料也被开发为抗菌剂，与光热效应构建联合抑菌平台。Wu[31]等人研究了一种镀硅的金-银纳米笼（Au-Ag@SiO2NCs），在近红外激光照射下，将金纳米材料的光热效应与银离子的持续释放联合进行抗感染治疗。实验结果表明，Au-Ag@SiO2NCs浓度为50mg/mL，近红外光照射10min后从20.7℃上升到57.4℃，具有良好的光热性质。体外和体内实验表明制备的纳米材料在近红外激光照射下能有效抑制金黄色葡萄球菌（S.aureus）和大肠杆菌（E.coli）。将SiO2涂层应用于金银纳米材料表面，提高其生物相容性，使银离子的实现缓释，体外治疗12h仍然具有杀菌效果。Qiao[32]等人提出了一种复合结构的含铜中空纳米壳（AuAgCu2ONS），作为光热治疗剂用于皮肤慢性感染和伴有耐药细菌感染的不愈合性角膜炎。光热性质实验结果表明AuAgCu2ONS具有良好的光热效应，光热转换效率为57%，同时具有良好的光稳定性，在激光照射五次循环后，光热转换效率不变。通过（808nm,1.5W/cm2,10min）近红外激光照射，用平板计数法与ESBLE.coli和MR-SA孵育来评估AuAgCu2ONS的光热抗菌性能。结果表明，AuAgCu2ONS具有较强的抗菌能力，用26.4μg/mL的浓度即可有效杀灭两种菌株。

二硫化钼（MoS2）纳米片是一种新兴的二维材料，它具有优异的光热性能，此外它较大的比表面积可用于负载药物。由于其特殊的物理和化学特性，可应用于生物成像[33]、癌症[34,35]和抗菌[36,37]治疗等多种生物医学领域。为解决MoS2在缓冲溶液中易聚集现象，Huang[38]等人将带正电荷的季化壳聚糖对MoS2纳米薄片进行改性，制备了含抗生素的联合抗菌平台。由于抗生素-光热联合治疗，通过体内体外实验表明在适宜的温度（45℃）和低抗生素浓度下抗MRSA感染。

2、碳类纳米材料

碳类纳米材料在近红外区具有较强的光吸收性和稳定性，即使经过长时间照射，其光吸收性能也不会衰减，所以碳基纳米材料在光热抗菌方面有着广阔的应用前景。主要包括碳纳米管、富勒烯、石墨烯和碳量子点等。碳纳米管（CNTs）具有优异的光热转换性能，且体积小、表面积大，可与生物分子、细胞产生独特的相互作用，增强伤口敷料的生物活性，促进伤口愈合[39]。He[40]等人以N-羧乙基壳聚糖（CEC）和末端苯甲醛F127/碳纳米管（PF127/CNT）为基础，制备了具有优异的光热和导电性能的水凝胶。实验结果表明，CNTs使水凝胶具有光热特性，可显著提高其体外/体内抗菌活性。在ZOI试验中，CEC/PF/CNT水凝胶具有较好的缓释性能和抗菌活性。通过小鼠皮肤创面感染模型进一步证明，在近红外激光照射下，CEC/PF/CNT水凝胶有较强的抗菌作用，促进创面愈合。

由于石墨烯具有优异的光热转换能力、较大的表面积和表面易于修饰的特性，近年来在光热抗菌领域得到了广泛的研究。特别是石墨烯、氧化石墨烯（GO）、还原氧化石墨烯（rGO）等一系列石墨烯类纳米材料。Fan[41]等人制备了MOF衍生掺杂ZnO的石墨烯二维材料，通过局部大量Zn2+离子穿透、物理切割和热疗杀死，协同破坏细菌被膜和细胞内物质。实验结果表明，极低的纳米材料浓度具有强大的局部杀菌效果，短时间的光热处理，有助于对皮肤创面进行快速、安全的杀菌，不会损伤正常皮肤组织。

细菌感染伤口处于低氧微环境，低氧微环境不仅能促使细菌生长，而且还会促进它们对药物和治疗方法的耐药性，从而导致生物膜的形成。临床上为促进细菌感染伤口的愈合，通过高压氧疗法来改善低氧微环境，将气态氧输送到全身，但对患者易造成氧中毒、费用负担等。载氧载体如微/纳米气泡（MNBs）能够将局部氧气输送到低氧微环境中，但易出现氧气未到达伤口部位而过早的释放。Jannesari[42]等人提出还原氧化石墨烯/CuO2纳米复合材料的制备，该复合材料更易控制氧气的释放，且释放时间更长。实验表明，将氧化铜（作为氧气的固体来源）与还原氧化石墨烯纳米片结合的情况下，通过局部温度升高和增多活性氧种类产生广谱抗菌作用（包括革兰氏阳性金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性大肠杆菌和耐药MRSA细菌）。Yu[11]等人为解决细菌感染伤口的低氧微环境抑制光动力治疗的抗菌效果，提出一种不依赖局部组织氧浓度清除耐药菌的方法。使用乙二醇壳聚糖修饰聚多巴胺（PDA）包覆的羧基石墨烯纳米片（CG），使其成为水溶性壳聚糖衍生物，将AIBI作为自由基源，将其负载材料上。在近红外光的照射下，PDA@CG的光热效应使局部温度升高，导致AIBI分解生成烷基自由基（R），造成细菌损伤。通过体内体外抗菌实验表明，在常氧和低氧条件下，产生的烷基自由基均具有较强的抗菌效果。

3、聚合物类纳米材料

有机共轭聚合物是一类具有π-π共轭骨架的大分子，具有制备成本低、尺度易调控、稳定性好、优异的光热转换能力等优点，是光热材料中研究的热点。Zhou[43]等人提出了一种在近红外激光照射下由季铵盐修饰的共轭聚合物同时具有PDT和PTT效应，实现了单光源双光治疗的治疗方法。共轭聚合物侧链上的季铵基团与带负电荷的细菌膜相互作用，提高局部抗菌效率，共轭主链能同时产生活性氧（ROS）和热量，对细菌造成损伤。在近红外光照射（808nm,1.0W·cm-2,8min),40μg·mL-1的实验条件下，共轭聚合物能有效地杀死金黄色葡萄球菌和耐药大肠杆菌。为能有效杀死白色念珠菌则需更高浓度共轭聚合物。

聚多巴胺（PDA）是贻贝分泌的类似蛋白结构的聚合物，制备方法简单、附着力强、生物相容性好，易于修饰于材料表面提高其分散性，也是一种优良的光热材料。Yu[44]等人将聚多巴胺（PDA）包覆氧化铁纳米复合材料（Fe3O4@PDA）作为光热材料，将第三代树突状聚氨基胺（PAMAM-G3）接枝在Fe3O4@PDA表面，然后将NO负载其复合材料上。将制备的纳米复合材料在近红外激光照射下表现出可控的NO释放性能。光热效应和NO协同抗对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌，显著降低了细菌活力和生物膜生物量。

聚苯胺（PANI）由于亚胺氮原子的掺杂，在近红外区有较强的吸收，能够在近红外光照下产生大量的热量来对抗细菌和肿瘤细胞。Hsiao[45]将PANI接枝在壳聚糖（CS）上作为侧链，可以在水环境中自组装成胶束，并在局部pH值升高的驱动下转化为胶体凝胶，这些自掺杂的聚苯胺胶束作为光热剂，利用近红外光照射触发反应。在体内实验中，复合材料注射溶液最终分布在酸性脓肿上，遇到健康组织的边界时，就会形成胶体凝胶。由于PANI侧链，胶体凝胶在近红外光照射下（808nm,0.5W/cm2）产生热疗，导致细菌热裂解，修复感染创面而不留下残留的植入材料。减少对周围健康组织不必要的热损伤。

4、结语

金属类、碳类和聚合物类复合材料的光热抗菌效果优于单独使用相同材料的光热抗菌效果，除产生热量外，复合材料还具有某些特性，如酶活性（蛋白酶）、ROS生成、促进离子释放（银离子）以及复合材料表面电荷与细菌细胞壁电荷之间的静电吸引。这些特性与PTT结合，有利于破坏细菌细胞膜，提高抗菌效果。通过对纳米材料进行修饰，达到多种治疗手段联合治疗的目的，如光热和化疗联合、光热和光动力治疗联合等。光热纳米材料的发展为治疗耐药菌引起的感染提供了机会，应用于临床仍有许多问题需要解决。首要问题是生物安全性，尽管文献中报道的大部分纳米材料没有细胞毒性，但是这些材料是否可生物降解、是否会引起潜在的毒副作用等问题需要进一步研究。

杨莹莹,冯闪,马陇豫,孙梦瑶,张审,刘超群?.光热纳米材料在抗菌领域的研究进展[J].河南大学学报(医学版),2021(02):147-151.