首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 肿瘤科论文 > 骨肿瘤论文 > 浅析多发性骨髓瘤患者血清sFLC、LDH及β2-MG水平及其与预后的相关性

浅析多发性骨髓瘤患者血清sFLC、LDH及β2-MG水平及其与预后的相关性

2020-05-28 917 上传者：管理员

摘要：目的：探讨多发性骨髓瘤(MM)患者血清游离轻链(sFLC)、乳酸脱氢酶(LDH)、β2-微球蛋白(β2-MG)水平及其与预后的关系。方法选取2014年1月至2019年2月四川省第五人民医院收治的94例MM患者及100例体检健康者，测定受试者血清sFLC、LDH及β2-MG水平，随访记录MM患者总生存时间。结果κ-MM组患者sFLC-κ水平及sFLC-κ/sFLC-λ(sFLC-κ/λ)比率显著高于健康对照组(P<0.05)；λ-MM组患者sFLC-κ、sFLC-λ水平明显高于健康对照组，sFLC-κ/λ比率低于健康对照组(P<0.05);MM组患者血清LDH及β2-MG水平均显著高于健康对照组(P<0.05)。入组94例患者均获得随访，Kaplan-Meier生存曲线分析显示国际分期系统(ISS)分期、轻链比率、LDH水平与患者总生存时间相关(P<0.05)。Cox多因素分析显示，校正ISS分期等因素后，轻链高比率(sFLC-κ/λ≥100.00或≤0.01)及LDH≥225U/L是MM患者预后不良的独立危险因素(P<0.05)。结论MM患者存在血清sFLC-κ、sFLC-λ表达异常及LDH、β2-MG水平升高。sFLC-κ/λ比率及LDH水平与MM患者预后相关，可作为判断患者预后的指标。

关键词：
β2-微球蛋白
乳酸脱氢酶
多发性骨髓瘤
血清游离轻链
预后
骨肿瘤
加入收藏

多发性骨髓瘤（MM）是血液科常见恶性肿瘤，以骨髓中克隆浆细胞异常增生为主要特征，临床表现为贫血、肾功能不全、骨痛等[1]。MM起病隐匿，症状表现多样，许多患者就诊时已属晚期，此时多伴有肾损伤、病理性骨折等继发性器官功能障碍，严重影响患者生活质量，预后较差[2]。对疾病进行早期诊断及预后判断对患者治疗及生活质量改善均有重要临床价值。血清游离轻链（sFLC）自2001年被广泛应用于临床，检测灵敏度高，是疗效评估及预后判断的重要指标[3]。乳酸脱氢酶（LDH）、β2-微球蛋白（β2-MG）等肿瘤代谢相关指标也被证实与MM病情变化密切相关[4,5]。本研究比较MM患者与体检健康者血清sFLC、LDH及β2-MG水平差异，并分析各指标与预后的关系，为MM患者预后评价提供参考，现报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

选取2014年1月至2019年2月四川省第五人民医院收治的94例MM患者纳入研究。所有患者均符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南》[6]中的诊断标准，临床资料完整并对本研究知情同意。94例患者中男性56例，女性38例，年龄50～77岁。选取同期该院体检健康者100例作为健康对照组，其中男性66例，女性34例，年龄45～80岁。

1.2仪器与试剂

特定蛋白分析系统及其配套sFLC试剂购自美国贝克曼库尔特公司，型号800；全自动生化分析仪购自日本日立公司，型号7180；全自动酶标仪购自美国Molecular-Devices公司，型号352;sFLC试剂盒购自美国Bio-Check公司。

1.3方法

收集MM患者性别、年龄、骨髓瘤类型、初诊时LDH、β2-MG、血液M蛋白、sFLC、骨髓浆细胞数、骨髓瘤免疫分型结果、骨髓活检、影像学资料等；测定体检健康者血清sFLC、LDH及β2-MG水平。sFLC采用免疫比浊法进行测定，于开始治疗前收集受试者外周血2mL，离心分离血清，采用特定蛋白分析系统及其配套试剂进行测定。κ轻链正常值为3.3～19.4mg/L，λ轻链正常值为5.71～26.3mg/L,sFLC正常值为0.26～1.65mg/L。LDH水平采用化学发光法进行测定。β2-MG水平采用酶联免疫吸附测定进行检测。采用门诊随访及电话随访方式进行患者随访，记录患者总生存时间，总生存时间为初诊到因任何原因死亡或随访截止时间。

1.4统计学处理

采用SPSS20.0进行数据处理与统计学分析，符合正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较行独立样本t检验；不符合正态分布的资料以中位数（四分位数）[M(P25～P75）]表示，组间比较行秩和检验。采用Kaplan-Meier法绘制不同临床资料患者生存曲线，采用Log-rank检验进行影响患者生存时间的单因素分析，采用Cox比例风险模型进行预后的多因素分析。P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1入组MM患者一般资料情况

94例患者中，M蛋白分型：完整免疫球蛋白（Ig）型72例（76.60%），轻链型20例（21.28%），双克隆型2例（2.13%）；轻链类型：以κ轻链增生为主型（κ-MM组）46例（48.94%），以λ轻链增生为主型（λ-MM组）48例（51.06%);DS分期：Ⅰ期1例（1.06%），Ⅱ期6例（6.38%），ⅢA期70例（74.47%），ⅢB期17例（18.09%）；国际分期系统（ISS）分期：Ⅰ期16例（17.02%），Ⅱ期43例（45.74%），Ⅲ期35例（37.23%）。

2.2不同型别MM患者sFLC检测结果

不同型别MM患者sFLC检测结果比较，差异有统计学意义（P<0.05），κ-MM组患者sFLC-κ水平及sFLC-κ/sFLC-λ（sFLC-κ/λ）比率显著高于健康对照组（P<0.05）；λ-MM组患者血清sFLC-κ、sFLC-λ水平明显高于健康对照组，sFLC-κ/λ比率明显低于健康对照组（P<0.05）。见表1。

表1不同型别MM患者血清sFLC检测结果分析[M(P25～P75)]

2.3MM患者血清LDH及β2-MG水平表达情况分析

MM患者血清LDH及β2-MG水平均显著高于健康对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4MM患者生存时间的单因素分析

入组94例患者均获得随访，随访截止时间为2019年2月，随访时间为15～60个月。Kaplan-Meier检验分析年龄（≥65岁与<65岁）、ISS分期（Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期）、LDH（≥225U/L与<225U/L）、β2-MG（≥5.5mg/L与<5.5mg/L）、sFLC-κ/λ（sFLC-κ/λ≥100.00或≤0.01与0.01<sFLC-κ/λ<100.00）等指标与生存时间的关系，ISS分期、轻链比率、LDH水平与初诊患者预后相关。sFLC-κ/λ高比率组中位总生存时间为29.1个月[95%置信区间（CI):14.5～40.2个月]，sFLC-κ/λ低比率组中位总生存时间为35.9个月（95%CI16.2～44.1个月），2组总生存时间比较差异有统计学意义（χ2=5.894,P<0.05）；高LDH组中位总生存时间为26.8个月（95%CI13.8～38.6个月），低LDH组中位生存时间为38个月（95%CI17.8～46.8个月），2组总生存时间比较差异有统计学意义（χ2=4.298,P<0.05）。见图1、2。

图1不同sFLC-κ/λ比率MM患者Kaplan-Meier生存曲线分析

图2不同LDH值MM患者Kaplan-Meier生存曲线分析

2.5MM患者生存时间的Cox多因素分析

将ISS分期、轻链比率及LDH水平带入Cox多因素分析，结果显示，校正ISS分期等因素后，轻链高比率及LDH≥225U/L是MM患者预后不良的独立危险因素（P<0.05）。见表3。

表3MM患者生存时间的Cox多因素分析

3、讨论

临床上对MM的诊断及疗效评价常通过直接检测Ig水平、血清蛋白电泳（SPE）、血清免疫固定电泳（IFE）等方法。既往研究认为，治疗前、后单克隆Ig水平变化是评价治疗疗效的重要指标，但Ig代谢时间较长，对浆细胞增殖、代谢及死亡的反映时间可出现明显延迟[7];SPE及IFE的检测限分别为500～2000mg/L、100～150mg/L，检测灵敏度欠佳，且操作也较为繁琐，定量检测难度较大[8]。

sFLC是M蛋白的一部分，健康者sFLC水平较低，而MM患者可出现某一类型sFLC的明显增多；sFLC检测限可达2～4mg/L，与SPE、IFE相比，其在系统性淀粉样变性患者及不分泌骨髓瘤患者中有更高的灵敏度[9]。本研究结果显示不同型别MM患者与体检健康者血清sFLC比较均有明显差异，κ-MM型患者sFLC-κ/λ比率显著高于体检健康者；而λ-MM型患者sFLC-κ/λ比率明显低于体检健康者，结合两种类型患者sFLC-κ、λ水平与体检健康者间的关系，推测κ-MM型患者存在明显的κ型轻链的增生；λ-MM型患者存在κ、λ两种轻链的增生，而λ型轻链增生幅度更大，与靳华等[10]研究结果一致。结合前人研究及四川省第五人民医院临床经验，将sFLC-κ/λ≥100.00或≤0.01的患者作为高比率组，将0.01<sFLC-κ/λ<100.00的患者纳入低比率组，结果显示较高比率的sFLC-κ/λ值与患者不良预后相关，提示初诊时sFLC-κ/λ比率可能可作为判断患者预后的重要指标。sFLC作为M蛋白的一部分，其水平可反映机体克隆浆细胞的活性[11]；早期一项国外研究也证实，κ或λ两种轻链的增生伴随sFLC-κ/λ异常可间接反映克隆浆细胞扩增情况[12]；另外，轻链高比率除反映肿瘤负荷较重，分期较晚等特点外，过多分泌的轻链需经肾小球过滤加重肾脏负担，增加肾功能不全或衰竭的发生风险，导致预后不良[13]。

除MM疾病特异性指标，部分肿瘤相关指标也被证实与MM病情及预后相关。β2-MG是一种低分子质量蛋白，既往研究认为，代谢活跃的肿瘤细胞产生β2-MG较多，且与肿瘤负荷呈正相关，血清β2-MG水平不仅可反映骨髓瘤细胞克隆大小，也可一定程度反映其活性，可作为判断疗效及预后的有利指标[14]。血清LDH是细胞代谢相关指标，可反映细胞缺氧、活性转化、恶性转化等变化，既往研究证明，肿瘤细胞存在基因表达调控变化，可引起LDH合成增加，另外也可通过细胞损伤及能量代谢障碍等机制促进肿瘤细胞LDH的释放[15,16]。本研究结果显示，与健康对照组比较，MM组患者血清LDH及β2-MG水平存在较为明显的升高，提示血清LDH及β2-MG水平与MM的发生相关，与既往报道相符[14]。预后多因素分析结果显示，LDH水平≥225U/L患者预后不良风险是LDH<225U/L患者的1.338倍，提示血清LDH水平与患者预后相关，而β2-MG水平与MM患者预后无明显关系。既往临床指标与MM患者预后的关系研究较多，但结果不尽相同。李涵等[17]证实，血清LDH>247U/L的初治MM患者预后不良风险为LDH≤247U/L患者的1.972倍；徐声鸣等[18]证实血清β2-MG水平较高的MM患者总生存时间及无疾病进展生存期显著短于血清β2-MG水平较低的患者；而王攀峰等[19]证实血清LDH水平与MM患者总生存时间相关，而血清β2-MG水平未纳入预后方程中。本研究与王攀峰等[19]研究结果类似，与其他人研究结果存在差异的原因可能为检测方法等不同所致，另外本研究样本量较小，后期仍需进一步扩大样本量进行验证。

4、讨论

MM患者存在血清sFLC-κ与sFLC-λ表达异常、LDH及β2-MG水平异常升高现象，sFLC-κ/λ比率及LDH水平与患者预后相关，可作为判断患者预后的指标。

参考文献：

[1]滑欢,张学军.多发性骨髓瘤患者肿瘤细胞免疫表型特点及临床意义分析[J].河北医科大学学报,2018,39(7):763-768.

[2]陈益飞,陆益龙.57例多发性骨髓瘤患者生存及预后因素分析[J].中国实验血液学杂志,2017,25(5):1436-1443.

[3]赵冰红,黄前川,刘胜武.血清游离轻链在多发性骨髓瘤诊断和疗效评估中的应用价值[J].临床合理用药杂志,2017,10(27):114-115.

[4]罗泉芳,朱世为,廖东.白蛋白､C反应蛋白､乳酸脱氢酶对多发性骨髓瘤临床分期和预后的指导意义[J].实用老年医学,2013,11(5):396-398.

[6]中国医师协会血液科医师分会,中国多发性骨髓瘤工作组.中国多发性骨髓瘤诊治指南(2013年修订)[J].中华内科杂志,2013,52(9):791-795.

[7]郑辉,吴赟.多发性骨髓瘤实验室检测方法分析与评价[J].山西医药杂志,2016,45(20):2438-2440.

[8]钟益芳,饶海英,戴数.免疫固定电泳在诊断多发性骨髓瘤中的作用[J].中国微生态学杂志,2017,29(5):570-573.

[9]杨天杰,龚斐然,周佳子,等.血清免疫固定电泳和游离轻链检测在多发性骨髓瘤的诊断价值[J].江苏医药,2016,42(3):305-307.

[10]靳华,陈翔,刘雪香,等.血清游离轻链在多发性骨髓瘤中的临床诊断研究[J].实用癌症杂志,2017,32(5):728-730.