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IgD型多发性骨髓瘤患者的临床特征及预后分析

2025-03-26 75 上传者：管理员

摘要：目的：探讨IgD型多发性骨髓瘤的临床特点及其预后。方法：收集2013年9月至2023年2月甘肃省人民医院收治的8例IgD型多发性骨髓瘤患者的临床资料，并对其临床特点及预后进行回顾性分析和总结。结果：8例患者中，男性4例，女性4例，中位发病年龄为60(44-74)岁；所有患者均有肾功能不全、贫血症状，骨侵犯3例，脾肿大3例，IgD-λ型7例，IgD-κ型1例。7例行FISH检查，6例1q21阳性。DS分期Ⅲ期6例，Ⅱ期2例；ISS分期Ⅲ期6例，Ⅱ期1例，Ⅰ期1例；R-ISS分期Ⅲ期5例，Ⅱ期3例。所有患者均接受硼替佐米为基础的联合化疗，其中1例行自体造血干细胞移植，2例联合达雷妥尤单抗。中位治疗6(1-15)个周期，4-6周期后评估近期疗效，在可评估疗效的6例患者中，1例PD,5例CR。中位随访26(11-33)个月，患者的中位PFS为11.25(3-26)个月，中位OS为18.5(4-33)个月。8例患者中，4例患者死亡。死亡患者中，3例R-ISS分期Ⅲ期，3例1q21阳性；5例早期达CR的患者中2例疾病进展死亡。结论：IgD型多发性骨髓瘤发病率低，早期肾脏损害、血液系统损害、骨侵蚀症状明显，中位生存期短，自体造血干细胞移植和/或达雷妥尤单抗可能会给患者带来持久缓解,但仍需大规模临床研究。

关键词：
IgD-κ
IgD-λ
IgD型多发性骨髓瘤
MM
恶性浆细胞疾病
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多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是一种终末分化的恶性浆细胞疾病,其肿瘤细胞来源于骨髓中B淋巴细胞发育到最终功能阶段的浆细胞,1844年由Solly医生首次报道,好发于中､老年人[1],约占血液系统肿瘤的10%[2]｡MM以IgG型､IgA型为主,IgD型MM的较为罕见[3],目前关于IgD型MM的研究较少｡现总结甘肃省人民医院诊治的8例IgD型MM,对其临床特征､治疗及预后进行分析,以提高对该类型MM的认识｡

一、材料和方法

1.病例资料

本研究纳入2013年9月至2023年2月甘肃省人民医院收治的8例IgD型MM患者,所有患者均符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订)》[4]中的相关诊断标准｡收集所有患者的临床表现,血清蛋白电泳､免疫固定电泳､骨髓细胞形态学及骨髓活检结果,白蛋白､球蛋白､肌酐､尿酸､血β2-微球蛋白(β2-MG)､乳酸脱氢酶(LDH)水平,以及血常规､髓外病变､骨破坏(通过X线､CT或者PET-CT证实)､染色体核型､流式细胞表型､荧光原位杂交(FISH)､治疗及转归情况｡本研究已于甘肃省人民医院伦理委员会备案｡

2.治疗方案

8例患者均接受基于蛋白酶体抑制剂硼替佐米的联合方案治疗,1例采用RVD方案(来那度胺+硼替佐米+地塞米松),1例采用PVAD方案(硼替佐米+长春新碱+多柔比星+地塞米松),1例曾采用VCD方案(硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松)联合来那度胺或泊马度胺治疗,其余均接受至少1个周期的VCD方案治疗,其中1例诱导缓解后行自体造血干细胞移植(ASCT),2例患者因肾功能衰竭配合血液透析治疗,所有患者均未接受放疗及手术治疗｡

3.疗效评估

近期疗效评估参考《血液病诊断及疗效标准(第三版)》[5],分为完全缓解(completeremission,CR)､部分缓解(partialremission,PR)､疾病进展(progresivedisease,PD)､疾病稳定(stabledisease,SD),总有效率(overallresponserate,ORR)为CR､PR患者总数与全部患者的比值｡

4.随访

所有患者均通过电话或门诊随访,随访时间截至2023年5月31日,中位随访时间26(11-33)个月,总生存期(ovallsurvival,OS)定义为从确诊到死亡或随访终点的时间,无进展生存期(progressionfreesurvival,PFS)定义为从确诊到疾病复发或随访终点的时间,失访患者以失访日期为随访终点｡

二、结果

1.临床特征

收集的8例MM患者中,男性4例,女性4例;≥60岁患者4例,<60岁患者4例,中位年龄60(44-74)岁;M蛋白IgD-λ型7例,IgD-κ型1例;血肌酐正常者1例,异常者7例,且均>177μmol/L;8例患者尿酸､β2-MG均升高;LDH升高者(>250U/L)2例,正常者6例;血钙>2.65mmol/L者1例,正常者7例;重度贫血患者1例,中度贫血5例,轻度贫血2例;Durie-Salmon(DS)分期Ⅲ期6例,Ⅱ期2例;国际分期体系(ISS)Ⅲ期6例,Ⅱ期1例,Ⅰ期1例;修订的国际分期体系(R-ISS)Ⅲ期5例,Ⅱ期3例;血小板减少2例;有骨骼侵犯3例(表1)｡8例患者均无髓外病变;3例患者脾脏肿大,2例心脏增大,2例有浅表淋巴结增大｡8例患者发病时均无血栓事件证据｡

2.骨髓相关检查

5例患者骨髓涂片见幼稚浆细胞,2例患者骨髓涂片浆细胞比例小于10%,但骨髓活检浆细胞比例大于10%且明显高于骨髓涂片｡7例患者行染色体核型分析,6例正常,1例呈复杂核型｡7例患者行骨髓流式免疫表型检查,均为CD38+､CD138+;7例患者行FISH检查,其中1例只行p53和1q21检测｡6例1q21阳性,其中1例1q21/13q14/Rb1均阳性(表2)｡

3疗效评估

8例患者均接受硼替佐米为基础的联合化疗,中位化疗6(1-15)个周期,4-6周期后评估近期疗效｡2例患者仅接受1-2个周期治疗后疾病进展并死亡;另外6例患者,1例PD,5例达CR(表3)｡

4.转归及预后

在随访期内,8例患者中4例存活,中位PFS为11.25(3-26)个月,中位OS为18.5(4-33)个月(表3)｡5例早期疗效评估为CR的患者中,3例短期病情复发并进展,其中2例死亡,另1例复发患者联合达雷妥尤单抗治疗后再次获得缓解,目前仍存活;1例接受达雷妥尤单抗和ASCT治疗的患者持续CR;1例口服泊马度胺维持治疗,病情暂无进展｡1例早期评估为疾病进展的患者后续放弃治疗,目前仍存活｡6例1q21阳性患者3例死亡｡

三、讨论

MM是一种以骨髓中浆细胞异常增殖为特征的血液肿瘤,是血液系统中第二常见的恶性肿瘤,目前仍不能治愈,大约68%的患者2年内会出现疾病进展或复发[6]｡MM的主要发病机制是骨髓中浆细胞异常增殖,合成并分泌大量单克隆免疫球蛋白(M蛋白)释放入外周血液,使正常免疫球蛋白功能受抑,且大量M蛋白可沉积到组织器官中,引起组织器官功能异常｡根据克隆性浆细胞合成及分泌免疫球蛋白能力的差异,可分为3种类型:意义未明的单克隆免疫球蛋白病(monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance,MGUS),冒烟型MM(smolderingmultiplemyeloma,SMM)和活动性MM(activemultiplemyeloma,aMM)｡依照M蛋白类型可分为IgG型､IgA型､IgD型､IgM型､IgE型､轻链型､双克隆型以及不分泌型,进一步根据M蛋白轻链类型可分为κ型和λ型[3]｡

国外IgD型MM占同期所有MM的1%-2%左右[7],我国的IgD型MM发病略高于国外,其中95%为IgD-λ型[3]｡IgD型MM患者IgD的单克隆增生抑制了其他类型免疫球蛋白产生,导致血液中IgG､IgM和IgA水平明显降低,可增加患者反复感染风险[8]｡IgD型MM较其他类型MM更易发生肾功能不全､贫血､骨质破坏､高钙血症及淀粉样变性等并发症[9]｡本研究的8例患者均有尿酸､β2-MG升高表现,且均有贫血症状,7例肌酐明显升高,有2例接受血液透析治疗,3例患者有骨侵蚀证据,1例患者血钙升高,暂无脏器淀粉样变证据｡

文献报道,MM患者随着ISS分期的增高,其骨髓瘤细胞比例呈增高趋势[10]｡本研究中的IgD型MM患者ISS分期Ⅲ期占绝大多数(6/8),并未观察到骨髓中浆细胞比例与ISS分期的相关性｡5例R-ISS分期Ⅲ期患者中3例死亡,3例R-ISS分期Ⅱ期患者中1例死亡,R-ISS分期更能反应患者预后｡研究显示,IgD型MM患者中1q21扩增的发生率较高(超过60%),且常合并其他遗传异常[11]｡Mayo骨髓瘤分层及风险调整治疗(mSMART)分层系统明确将t(4;14)､t(14;16)､t(14;20)､del(17p)､p53突变､1q扩增､R-ISS分期Ⅲ期列为高危因素[3]｡本研究8例患者中1例为复杂核型,7例行FISH检查,6例1q21阳性,1例1q21/13q14/Rb1均阳性,1q21阳性率明显高于新诊断MM患者39.3%的阳性率[12],且其中3例1q21阳性患者死亡｡MM细胞遗传学异常的检出率会受检查方法影响[13],因此,IgD型MM细胞遗传学的差异是否与预后有关,需要继续深入研究｡

蛋白酶体抑制剂､免疫调节剂和ASCT的广泛应用,使MM缓解深度增加,显著延长了MM患者的生存期,但该疾病目前仍不能治愈｡新诊断MM患者超过一半可以达到CR,2年内疾病进展或者复发率仍较高[6,14]｡本研究全部患者起始均给予硼替佐米联合免疫调节剂治疗,4-6周期后进行疗效评估时5例患者达CR,其中3例短期病情复发或进展｡由此可见蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂能使IgD型MM缓解,但缓解时间短,且不能阻止病情复发和进展｡

达雷妥尤单抗(daratumumab,Dara)是一种CD38单克隆抗体,对复发或难治性MM具有较好的疗效和安全性,在新诊断不符合移植条件的MM患者中,DRD(达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松)与RD(来那度胺+地塞米松)相比疗效显著,且PFS有所改善[15];在一项随机Ⅱ期试验中,Dara-RVD比RVD显示出更好和更深的反应[16];Dara为基础的方案治疗伴肾功能损害的MM具有较好的近期疗效和安全性[17]｡本研究中1例患者采用Dara联合化疗后续贯ASCT,缓解时间超过中位PFS,这与有关报道新药联合ASCT反应率良好的结果一致[18];1例CR后复发患者给予Dara联合PVD方案后再次获得缓解,目前疾病仍稳定｡因此,对于IgD型MM不适合移植患者,联合Dara治疗可能会获得更持久的缓解｡另外,本研究中的1例IgD-κ型1q21阳性MM患者仅接受PVD/PVCD､RVCD方案治疗,因肾功能异常配合血液透析,病情持续缓解,截至随访终点PFS达26个月,所以IgD-κ型是否是一类预后良好的MM类型,值得更深入地进行临床观察｡

综上所述,IgD型MM发病率低,早期肾脏损害､血液系统损害､骨侵蚀症状明显,中位PFS短,死亡率高,1q21扩增的发生率高于MM总体水平,且常合并其他细胞遗传学异常｡蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂可以使疾病获得近期缓解,但不能阻止疾病复发或进展,联合ASCT和/或Dara的方案具有较好的临床反应,是否可以让患者获得更持久的缓解,仍需大规模临床研究｡

参考文献:

3中国医师协会血液科医师分会,中华医学会血液学分会.中国多发性骨髓瘤诊治指南(2022年修订).中华内科杂志,2022,61(5):480-488.

4中国医师协会血液科医师分会,中华医学会血液学分会,中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会.中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订).中华内科杂志,2015,54(12):1066-1070.

5张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准:第三版.北京:科学出版社,2007:220.

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10崇慧峰,孙芸,王传发,等.免疫固定电泳和骨髓细胞形态学检查在多发性骨髓瘤临床分期中的价值比较.检验医学,2015,30(7):720-722.

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文章来源:张永前,赵继胜,魏小芳,等.IgD型多发性骨髓瘤患者的临床特征及预后分析[J].中国实验血液学杂志,2025,33(02):437-441.