1、简 介

心血管疾病和骨质硫松症是常见的老年性疾病，正在加剧公共卫生问题，根据最近的研究发现二者的发病率随年龄增加而呈显著上升趋势，血管钙化的程度与骨质疏松严重程度呈正相关。这些研究显示出显著的流行病学联系和共同的病理生理机制[1]。由于人口老龄化，心血管疾病与骨质疏松症的发病率均在上升。长期以来，人们一直认为这两种疾病是相互独立的，直到流行病学研究产生了无可辩驳的关联证据[2]。心血管疾病主要为动脉钙化导致的循环系统疾病，包括高血压、高血脂症、冠心病、心肌梗死、心力衰竭等疾病；骨质疏松症是以骨量减少、骨质微观结构退变为特征，导致骨质脆性增加而容易发生骨折的一种疾病。多项流行病学研究显示，无论在男性还是女性群体中，心血管疾病与骨质疏松症已被证实存在相关性[3]。

2、心血管疾病与骨质疏松之间的病理生理联系

2.1骨形态发生蛋白(BMP)

BMP是转化生长因子β超家族的成员，它能诱导间充质细胞向成骨细胞方向分化，从而促进胶原的合成。这些蛋白还抑制成骨细胞胶原酶-3的表达，从而减少胶原降解和维持骨量[4]。BMP-2通过诱导转录因子MSX-2从而诱导成骨细胞分化。BMP-6介导糖皮质激素对成骨细胞分化有刺激作用，因为糖皮质激素的治疗导致BMP-6 mRNA和蛋白表达显著增加[5]。在骨形成过程中，BMP-2和BMP-7诱导RUNX2和SP7的表达；此外，它们还促进Noggin的转录，以高亲和力结合BMP并抑制其生物学效应，这可能是通过一种自我调节机制来限制BMP的活性。BMP在体循环动脉中发挥促氧化作用，研究证实BMP在动脉粥样硬化病变中显著上调。BMP-2由血管内皮细胞和平滑肌细胞表达，并受炎症因子刺激，如肿瘤坏死因子和过氧化氢的调节[6]。核因子(NF)-κB信号在BMP-2的表达调控中起核心作用。此外，在高同型半胱氨酸血症中，内皮NF-κB被激活，BMP-2和肿瘤坏死因子的表达增加。BMP-2导致内皮功能障碍和内皮细胞中大量产生还原性辅酶II(NADPH)氧化酶衍生的活性氧(ROS),进而导致内皮细胞被激活和单核细胞粘附性增加。在糖尿病小鼠模型中，BMP-2和MSX-2的上调伴随着血管钙化的增加，而高脂饮食上调了血管周围外膜细胞中MSX-1和MSX-2的表达[7]。BMP-4在肺动脉中比在全身循环的血管中更丰富，并导致系统性动脉中相当大的内皮功能障碍，伴随着血管收缩、高血压和动脉粥样硬化斑块的形成，而肺动脉则完全受到保护。BMP拮抗剂[包括卵泡抑素、Noggin和基质γ-羟基-谷氨酸蛋白(MGP)]表达于全身动脉内皮细胞，调节血管壁的BMP活性。在患有慢性肾脏病的小鼠中，BMP-7治疗显著减少了主动脉钙化，纠正了高磷血症。然而，动脉粥样硬化病变的大小并没有进一步缩小[8]。

2.2 RANKL-RANK-OPG通路

破骨细胞分化因子(RANKL)由基质细胞和成骨细胞产生，是单核-巨噬细胞破骨细胞前体向多核破骨细胞分化和成熟的关键因子。RANKL通过涉及Src激酶和肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)的信号传递复合体激活抗细胞凋亡的丝氨酸/苏氨酸激酶Akt(也称为蛋白激酶B)。RANKL与破骨细胞前体上的受体结合可激活破骨细胞分化所必需的NF-κB和活化T细胞核因子(NFATC1)。NF-κB的激活几乎是立即被激活的，而NFATC1的激活在结合后24～48h才开始[9]。RANKL产生的ROS包括氧离子、自由基和过氧化物，其对破骨细胞的形成至关重要。RANKL信号还诱导caspase-3,这是一种参与凋亡事件的酶；当caspase-3活性被抑制时，破骨细胞对RANKL的反应不能被分化。骨保护素(OPG)与RANKL结合，阻止RANKL与RANK(也称为TNFRSF11A)的相互作用，抑制破骨细胞分化，抑制组织蛋白酶K和TRAP的表达[10]。OPG还刺激金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP1)的表达，直接促进骨吸收。在一项对909名患者的15年随访研究中，可溶性RANKL预测了心血管疾病的风险，在研究中，OPG与血管钙化以及脉搏波速度受损(动脉僵硬的衡量标准)呈正相关。在一项对826名患者的研究中，OPG被发现与颈动脉疾病的严重程度和进展独立相关，此外，它还与冠心病、糖尿病、中风、心血管疾病的存在和严重程度有关。相比之下，OPG缺乏的小鼠出现早发性骨质疏松症和血管钙化，而OPG治疗可抑制这一过程[11]。

2.3 Wnt信号通路

Wnt信号对成骨细胞分化和骨形成至关重要，而Wnt-β-catenin通路对骨代谢尤为重要。硬化素(一种由骨细胞分泌的可溶性因子)通过与Wnt共同受体DKK1结合，负向调节Wnt信号[12]。DKK1是Wnt信号的另一种抑制剂，在66例骨质疏松症患者接受唑来膦酸治疗前，其表达增加，这些药物还增强DKK1的表达，并阻止可溶性Wnt蛋白与其受体复合物结合[13]。此外，在小鼠体内，糖皮质激素刺激成熟的破骨细胞，减少其凋亡，并降低成骨细胞活动的重要调节因子胰岛素样生长因子(IGF)的表达[14]。在小鼠的体外研究中，MSX-2上调Wnt3a和Wnt7a的表达，并阻断DKt7a的抑制作用。DKK1治疗后MSX-2的成骨和动脉粥样硬化作用被逆转[15]。

2.4基质GLA蛋白

MGP属于矿物质结合型γ-羧基-谷氨酸蛋白家族；作为α-2-HS糖蛋白复合物的一部分，它直接抑制矿化，并通过干扰BMP-2与其受体的结合间接抑制矿化，从而抑制BMP-2诱导的成骨分化。转化生长因子2-HS-糖蛋白(又称胎球蛋白-A)是一种重要的异位钙化抑制剂，它由肝脏产生，含有转化生长因子-2-受体II结构域，α-2-HS-糖蛋白与钙和磷形成稳定的球体。在血液透析或冠心病患者中，低水平的α-2-HS糖蛋白与血管钙化、心血管死亡率和二尖瓣环钙化增加相关。在体外研究中，MGP似乎是细胞外基质钙化的有效抑制剂，因为缺乏MGP的小鼠表现出长骨的过早矿化和严重的血管钙化[16]。MGP似乎也是Fra1的特异性靶点，Fra1是一种与Fos相关的抗原，可以激活骨基质的形成，并可能导致严重的血管钙化。在血管粥样硬化的进展过程中，MGP的表达丢失，而RUNX2的表达在动脉粥样硬化病变中增加[17]。骨钙素对BMP-2的抑制作用依赖于骨钙素γ的羧化程度，而不是骨钙素的量：γ羧化不足导致的功能缺失是增加钙化风险的因素。在有症状的主动脉狭窄患者中，血清未羧化MGP水平与冠状动脉总钙积分呈正相关，主动脉钙化和左心室功能不全呈正相关[18]。糖皮质激素是动脉粥样硬化和骨质疏松的已知危险因素。地塞米松通过下调钙化抑制剂MGP、骨桥蛋白(OPN)和血管钙化相关因子诱导钙化。雌激素似乎也通过BMP-MGP调节系统参与血管钙化过程。对于主动脉内皮细胞的体外研究表明，雌激素替代疗法通过增加MGP mRNA的表达来阻断BMP成骨途径[19]。已有报道证明成骨细胞、破骨细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞表达雌激素受体，这表明雌激素对血管内皮细胞和骨细胞有直接影响。与这些观察结果一致，绝经后妇女的激素替代疗法改善了肱动脉内皮功能，增加了骨密度[20]。

2.5维生素K

大量研究表明维生素K对骨骼健康及其骨量有重要的保护作用，这一作用是通过维生素K依赖的骨蛋白(如MGP)的γ羧化来实现的，低膳食摄入量和低循环血清维生素K与低骨密度和髋部骨折风险增加有关[21]。功能性维生素K相对缺乏可能会增加血管钙化和冠心病的风险，因为γ-羧化不完全和MGP功能降低。饮食中摄入大量维生素K(来自绿色、多叶蔬菜、植物油、肉类、奶酪和鸡蛋)或补充维生素K已被证明可以减缓血管钙化的进展，预防冠心病和改善动脉弹性。西方饮食(特点是高水平的加工食品和低水平的蔬菜)含有的维生素K不足，无法确保健康的成年人群中MGP完全羧化，导致对钙化的保护效果不佳。因此，膳食维生素K摄入量低是血管钙化的显著危险因素，特别是当与补钙结合时，维生素K可能是中和增加的钙化程度所必需的[22]。抗凝剂华法林会干扰生物活性维生素K的可获得性，进而干扰MGP的功能；它抑制MGP中GLA残留物的形成，并可能导致动脉中层弹性膜的快速钙化，与这些机制一致，华法林与心脏瓣膜及冠状动脉钙化增加有关[23]。

2.6磷酸盐

磷酸盐是骨骼结构中的中心元素。低磷血症导致软骨和骨形成缺陷，而高磷血症刺激软骨细胞和成骨细胞矿化。高磷血症是心血管疾病(CVD)的独立危险因素。磷酸盐通过升高的钙磷产物直接刺激血管钙化，是参与成骨细胞分化的信号分子[24]。无机磷酸盐导致基质钙化，而无机焦磷酸盐-由外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(E-NPP 1)产生并由Ank蛋白转运-作为钙化的抑制剂。钙化程度取决于无机磷酸盐和无机焦磷酸盐的相对浓度。在慢性肾脏病中，血清磷和甲状旁腺素水平的升高与心血管死亡风险的增加呈正相关[25]。β-甘油磷酸盐产生磷酸盐并通过Pit1(一种在人平滑肌细胞中表达的III型钠依赖的磷酸共转运体)摄取磷酸盐是平滑肌细胞钙化的关键。升高的磷酸盐上调骨软骨分化标记物，如RUNX2和OPN[26]。在体外，短暂的钙升高通过增加Pit1mRNA的表达来增强血管平滑肌细胞对磷的敏感性。因此，血管平滑肌细胞获得成骨细胞和软骨细胞表型，表达软骨转录因子SOX9和软骨细胞外基质蛋白II,用磷酸盐粘合剂治疗可以抑制血管钙化的发展，这一假说正在检验其在临床上的潜在作用[27]。

2.7 OPN

OPN在骨化三醇刺激下由多种组织合成的一种细胞外结构蛋白，它含有高含量的天冬氨酸残基，能结合钙离子和羟基磷灰石离子，抑制晶体形成[28]。OPN还可通过与多种整合素受体结合发挥作用，尤其是整合素β3,与该受体结合可导致与破骨细胞激活相关的细胞内钙浓度降低，并诱导碳酸Andrase 2的表达，从而创造异位钙化吸收所必需的酸性环境。在缺乏OPN基因的小鼠的实验中，应用重组OPN挽救了植入肌肉异位骨的缺陷吸收。OPN是一种血管钙化的抑制剂[29]。MGP基因缺陷的小鼠比单独缺乏MGP的小鼠表现出更广泛的血管钙化。OPN在糖尿病和慢性肾功能衰竭患者的钙化、动脉粥样硬化病变中高表达，这可能反映了OPN基因缺陷的小鼠比单独缺乏MGP基因的小鼠表现出更广泛的血管钙化，OPN和OPG水平在颈动脉狭窄和冠心病患者中升高，并随着疾病活动性的增加而升高。OPN直接抑制体外培养的牛主动脉平滑肌细胞和主动脉瓣的钙化[30]。

2.8甲状旁腺激素

甲状旁腺激素对骨转换有矛盾的作用：甲状旁腺激素的分泌周期性抑制了成骨细胞的活性，增加了骨吸收，而间歇给药则促进了骨的形成[31]。甲状旁腺激素通过与甲状旁腺激素受体结合，涉及细胞内信号转导途径，如蛋白激酶A(PKA)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径，以及甲状旁腺素反应转录因子，如环磷酸腺苷反应元件结合蛋白、AP1和RUNX1,对成骨细胞发挥作用。甲状旁腺激素通过PKA和细胞外信号调节激酶(ERK)-MAPK信号通路诱导成骨细胞MGP的表达，这一作用由Sp-家族和RUNX2转录因子介导[32]。在血管系统中，甲状旁腺激素激活PKA,诱导不依赖钙或磷的钙化。原发性和继发性甲状旁腺机能亢进症均可诱发主动脉瓣钙化，其消退与甲状旁腺素水平正常化平行。肿瘤坏死因子或环磷酸腺苷类似物激活PKA可诱导成骨细胞分化和血管细胞矿化[33]。Forskolin是通过腺苷酸环化酶激活PKA信号和产生环磷酸腺苷的激活剂，通过磷酸盐运输蛋白和焦磷生成酶的作用引起血管钙化。在动物研究中，Forskolin治疗诱导成骨细胞分化标记物[OPN、碱性磷酸酶(ALP)、骨涎蛋白II(BSPII)和骨钙素]和转录因子Runx292的表达[34]。

2.9维生素D

维生素D通过促进肠道吸收参与钙代谢，而维生素D缺乏是骨质疏松的次要原因。此外，新的研究表明维生素D与血管钙化的发病机制有关。在对大鼠的研究中，给予高剂量的维生素D导致血管钙化[35]。外源性维生素D在血液中由脂蛋白携带，而不是通常的内源性维生素D结合蛋白；因此，低密度脂蛋白可以将外源性维生素D携带到动脉壁[36]。内皮细胞和血管平滑肌细胞都表达具有生物活性的维生素D3高亲和力受体。维生素D代谢物似乎对平滑肌细胞有多方面的影响，包括增强钙ATP酶的表达、增加钙进入细胞内、升高胞内游离钙水平以及对动脉张力的影响。有证据表明，人血管平滑肌细胞中存在一个具有酶活性的25-羟基维生素D3-1α羟化酶系统，该系统可被甲状旁腺激素和雌激素复合物上调[37]。

2.10血脂异常

血脂异常是血管钙化的主要危险因素。在小鼠中，氧化脂质抑制血管组织中的成骨细胞分化，降低骨密度。氧化低密度脂蛋白胆固醇诱导巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和TRAP(抗酒石酸酸性磷酸酶，破骨细胞分化的有效介质)的表达，并抑制基质细胞向成骨细胞的终末分化[38]。氧化脂质在动脉内皮下间隙积累促进血管钙化，在骨骼动脉中这种积累抑制骨矿形成[39]。

2.11肾素-血管紧张素-醛固酮系统

激活的肾素-血管紧张素系统是众所周知的动脉粥样硬化的促进因素。体外研究表明，血管紧张素II激活破骨细胞，导致骨质疏松。在心力衰竭大鼠模型中，醛固酮水平和甲状旁腺激素水平升高与钙排泄增加直接相关，这些变化可被螺内酯减弱。相反，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂降低了骨折的风险并增加骨密度[40]。

3、治疗与结论

不同的研究表明，雌激素在骨量调节中起着重要的作用，甚至可能占主导地位[41]。西班牙骨研究与矿物质代谢学会(SEIOMM)的骨质疏松临床实践指南建议阿仑膦酸盐和利塞膦酸盐作为治疗骨质疏松症的首选药物，每天分别为1200IU和800IU,建议所有患者都服用钙和维生素D。 尽管目前保留了有关钙和维生素D摄入量的这些建议，但这一方面仍在讨论中。如果患有严重骨质疏松症具有高骨折风险，或者对双膦酸盐治疗不耐受，可以考虑进行甲状旁腺激素治疗。如果患者愿意，2009年指南更新将口服唑来膦酸盐作为口服双膦酸盐的替代选择[42]。

体外研究表明，他汀类药物可促进骨形成，尽管它们对骨折风险的影响尚有争议。横断面研究似乎显示出保护作用，前瞻性研究尚未证实[43]。尽管尚不确定高血压是否是低骨量或骨折的危险因素，但已广泛研究了各种降压药对骨代谢的影响。因此，噻嗪类药物可减少尿钙排泄，并已显示可预防更年期妇女的骨质流失。β受体阻滞剂通过交感神经系统对骨骼重塑产生作用。在一项大规模的前瞻性人群研究中，尽管目前不建议在骨折预防中使用这些药物，但这些药物可降低骨折风险[44]。

流行病学研究显示出心血管疾病与骨质疏松症之间的联系，骨质疏松症患者患缺血性心脏病和中风的风险更高，另一方面，周围动脉疾病或缺血性心脏病的患者骨质疏松性骨折的风险更高，并已经提出了许多病理生理假说来解释这种联系。关于心血管疾病和骨质疏松之间的关系，以及不同的心血管药物对骨代谢的影响，目前尚无坚定的临床建议。因此，对心血管疾病和骨质疏松症常见的病理生理机制的鉴定，可能会为器官或系统的活性药物的未来发展提供帮助。

文章来源:王友强,王立春.心血管疾病与骨质疏松症的相关性研究进展[J].心血管康复医学杂志,2023,32(04):436-440.