咳嗽变异性哮喘(coughvariantasthma,CVA)以刺激性干咳症状为主，是一种特殊的哮喘疾病，通常无明显气促、喘息表现，部分患者可以发展为典型的哮喘[1,2]。目前，国内对于CVA治疗的报道多集中在儿童患者中，而成人CVA治疗的研究报道较少，临床上对于成人CVA的治疗参考国内外咳嗽指南，大多数情况下给予吸入性糖皮质激素，但是临床疗效及转归存在争议[3]。因此，迫切需要对成人CVA进行深入研究。孟鲁司特钠是临床最常用的白三烯受体拮抗剂，是目前临床治疗儿童CVA的常用药物，临床效果良好[4]。沙美特罗替卡松具备良好的抗炎作用，可促使气道高反应性逆转，使支气管痉挛解除，有效改善CVA患者的临床症状[5]。布地奈德悬混液是一种非卤代化糖皮质激素，临床应用非常广泛，其在CVA治疗中也取得了良好的效果。目前，沙美特罗替卡松和布地奈德分别联合孟鲁司特钠在儿童CVA的治疗中均取得了良好的效果，但两种治疗方案对成人CVA疗效的报道较少。为此，本研究从临床疗效、血清指标、肺功能及不良反应等方面综合探讨沙美特罗替卡松与布地奈德分别联合孟鲁司特钠方案在成人CVA中的应用价值，以期为成人CVA的治疗提供参考依据，现报告如下。

1、资料与方法

1.1资料来源

选取2018年石家庄市第二医院和石家庄市第五医院收治的CVA患者90例。纳入标准:(1)符合CVA的诊断标准[6]，诊断明确;(2)入组前3个月内无糖皮质激素、支气管扩张剂等药物治疗史;(3)认知功能、精神状态良好;(4)签署知情同意书。排除标准:(1)因支气管肺癌、慢性支气管炎等其他因素所致的慢性咳嗽者;(2)过敏体质者;(3)哺乳、妊娠期妇女;(4)心、肝、肾及脑等脏器损害者;(5)恶性肿瘤者;(6)治疗过程中失访或者未遵医嘱治疗者。根据随机数字表法分为沙美特罗替卡松组、布地奈德组及对照组，每组30例。对照组患者中，男性17例，女性13例;年龄18～65岁，平均(38.24±12.32)岁;体重指数18～24kg/m2，平均(21.14±1.28)kg/m2;病程4～36个月，平均(19.32±10.16)个月。沙美特罗替卡松组患者中，男性16例，女性14例;年龄18～68岁，平均(39.54±11.22)岁;体重指数18～24kg/m2，平均(21.17±1.23)kg/m2;病程6～36个月，平均(19.65±9.98)个月。布地奈德组患者中，男性17例，女性13例;年龄18～68岁，平均(39.61±11.94)岁;体重指数18～24kg/m2，平均(21.19±1.18)kg/m2;病程5～36个月，平均(19.48±10.02)个月。三组患者基线资料的均衡性较高，具有可比性。本研究方案获得伦理委员会批准。

1.2方法

三组患者均给予解痉平喘、抗感染等对症处理。(1)沙美特罗替卡松组患者采用沙美特罗替卡松粉吸入剂(规格:含丙酸氟替卡松250μg，沙美特罗50μg),1次1吸，1日2次;同时给予孟鲁司特钠片(规格:10mg)10mg，口服，1日1次。(2)布地奈德组患者给予布地奈德气雾剂(规格:10ml∶10mg,50μg/喷)，1次200μg,1日2次，于早、晚各吸1次;孟鲁司特钠治疗方案同沙美特罗替卡松组。(3)对照组患者仅给予布地奈德，治疗方案同布地奈德组。三组患者均治疗3个月。

1.3观察指标

(1)临床疗效。(2)咳嗽症状积分:采用咳嗽症状积分表评估咳嗽情况，该表分为日间和夜间咳嗽症状积分，根据严重程度分为0～3分，0分为无咳嗽;3分为咳嗽频繁，影响日常生活和夜间睡眠。(3)血清指标:分别在治疗前、治疗3个月后采集空腹静脉血2ml，离心15min(2000r/min)，分离血清，经AU5800型全自动生化分析仪(贝克曼库尔特)测定血清白细胞介素2(IL-2)、白细胞介素4(IL-4)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平，经酶联免疫吸附法测定免疫球蛋白E(IgE)、淀粉样蛋白A(SAA)水平，试剂盒购自生工生物，经UniCelDxI800型电化学发光仪(贝克曼库尔特)测定转化生长因子β1(TGF-β1)水平。(4)分别在治疗前、治疗3个月后经肺功能检测仪测定第1s用力呼气容积(FEV1)、最大呼气流量(PEF)及FEV1占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)水平。(5)记录三组患者不良反应发生情况。

1.4疗效评定标准

参考《咳嗽的诊断与治疗指南(2015)》[5]评估疗效。临床控制:咳嗽症状基本消失;有效:咳嗽症状减轻，或间歇性发作，仍需维持给药;无效:咳嗽较治疗前加重;总有效率=(临床控制病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5统计学方法

采用SPSS20.0统计学软件处理数据，计数资料采用率(%)表示，进行χ2检验;计量资料采用均数±标准差(±s)表示，三组间比较采用方差分析，两组比较采用t检验;P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1三组患者临床疗效比较

沙美特罗替卡松组、布地奈德组患者的总有效率分别为96.67%(29/30)、90.00%(27/30)，均明显高于对照组的73.33%(22/30)，差异有统计学意义(P<0.05);而沙美特罗替卡松组和布地奈德组总有效率的差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2三组患者不同时间临床咳嗽积分比较

治疗前，三组患者日间咳嗽症状积分和夜间咳嗽症状积分的差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后1周，沙美特罗替卡松组、布地奈德组患者日间咳嗽症状积分和夜间咳嗽症状积分均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05);治疗后2周，三组患者评分日间咳嗽症状积分和夜间咳嗽症状积分的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表1三组患者临床疗效比较[例(%)]

表2三组患者不同时间临床咳嗽积分比较(±s，分)

2.3三组患者治疗前后血清炎症因子水平比较

治疗前，三组患者血清IL-2、IL-4及TNF-α水平的差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，三组患者IL-4、TNF-α水平明显低于治疗前，IL-2水平明显高于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05);其中沙美特罗替卡松组、布地奈德组患者IL-4、TNF-α水平明显低于对照组，IL-2水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05);而沙美特罗替卡松组、布地奈德组患者IL-2、IL-4及TNF-α水平的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3三组患者治疗前后血清炎症因子水平比较(±s)

2.4三组患者治疗前后血清IgE、SAA及TGF-β1水平比较

治疗前，三组患者IgE、SAA及TGF-β1水平的差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，三组患者IgE、SAA及TGF-β1水平明显低于治疗前，且沙美特罗替卡松组、布地奈德组患者明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05);沙美特罗替卡松组、布地奈德组患者IgE、SAA及TGF-β1水平的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

2.5三组患者治疗前后肺功能指标水平比较

治疗前，三组患者肺功能指标水平的差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，三组患者FEV1、PEF及FEV1/FVC水平明显高于治疗前，且沙美特罗替卡松组、布地奈德组患者明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05);而沙美特罗替卡松组、布地奈德组患者FEV1、PEF及FEV1/FVC水平的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表4三组患者治疗前后血清IgE、SAA及TGF-β1水平比较(±s)

表5三组患者治疗前后肺功能指标水平比较(±s)

2.6三组患者不良反应发生情况比较

沙美特罗替卡松组患者出现轻度头晕1例，不良反应发生率为3.33%;布地奈德组患者出现轻微胃肠道反应2例，不良反应发生率为6.67%;对照组无患者出现不良反应。三组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(χ2=2.069,P=0.355)。

3、讨论

CVA是慢性咳嗽的最常见病因。Lai等[7]通过多中心的研究结果显示，我国慢性咳嗽患者中，1/3是由CVA导致的，并且>30%的成年CVA患者会发展为典型哮喘，严重影响患者的健康，导致生活质量下降。因此，一旦确诊，应尽早进行正规的治疗。

目前，CVA的发病机制并不十分明确，但当前研究结果表明，生长因子、酶和炎症介质等因素参与了CVA的气道重构，形成气道高反应性，这一过程中多种因子参与其中。TNF-α是由机体巨噬细胞分泌的细胞因子，其在CVA发病中具有重要作用，可以增加气道局部嗜酸细胞和中性粒细胞的浸润，从而引发嗜酸细胞产生和释放白细胞介素6和白三烯等炎症介质，引起组织免疫损伤，导致气道高反应性[8,9]。此外，IL-4、IL-2的变化也对CVA患者病情有较大影响，IL-4、IL-2是Th1、Th2细胞亚群分泌的细胞因子，其中Th1细胞主要产生IL-2等因子，从而增强机体的细胞免疫应答;而Th2细胞主要分泌IL-4等因子，在机体发挥调节体液免疫的作用[10,11]。研究结果显示，Th1、Th2细胞亚群失衡在CVA的发病中具有重要价值[12]。TGF-β1对气道慢性炎症有诱导作用，可促进上皮细胞增生，诱发纤维化，导致气道重塑，从而诱发哮喘[13]。IgE则能使气道阻力增加，导致局部功能损害加重[14]。SAA是反映机体炎症程度的重要指标，其对T淋巴细胞活性有抑制作用，能使T淋巴细胞和巨噬细胞作用削弱[15]。目前相关研究结果均认为，TNF-α、IL-2、IL-4、IgE、SAA及TGF-β1与CVA发病具有密切的相关性，并且均是临床判断疗效的常用指标。本研究结果显示，沙美特罗替卡松组和布地奈德组患者的总有效率和咳嗽症状积分改善情况均明显优于对照组;治疗后，三组患者血清IL-4、TNF-α、IgE、SAA及TGF-β1水平较治疗前均明显降低，IL-2水平较治疗前升高，其中沙美特罗替卡松组患者的改善最为明显。这可能是因为沙美特罗替卡松的主要成分为丙酸氟替卡松和沙美特罗。丙酸氟替卡松属于糖皮质激素，具有良好的抗炎活性，受体亲和力、脂溶性高，对气道慢性炎症有抑制作用，可将炎症细胞活化途径阻断，减少炎症介质分泌。此外，有研究结果发现，氟替卡松能与气道上皮细胞内皮质激素受体结合，并转化为二聚体进入细胞核内，在特异靶基因作用下，对炎症细胞分泌进行抑制，发挥抗炎功效，促使气道高反应逆转。沙美特罗是长效选择性β2肾上腺素受体激动药，吸入机体后可以到达呼吸道受体部位并选择性地与β2受体结合，从而可以有效发挥扩张气管的作用。上述2种药物在治疗CVA中具有协同作用。而孟鲁司特钠可通过对半胱氨酰白三烯的抑制作用，降低CVA患者气道及气道周围的炎症因子水平，减轻气道的高反应性，与沙美特罗替卡松联合应用具有协同治疗作用，因此临床疗效相对理想[16,17]。

CVA对肺功能造成的损害较大。本研究结果显示，治疗后，三组患者的肺部功能均有不同程度改善，其中沙美特罗替卡松组的改善效果最为理想。沙美特罗替卡松联合孟鲁司特钠改善肺功能的机制如下:(1)联合用药对花生四烯酸代谢有干扰作用，可促使微血管渗漏减少，抑制细胞因子;(2)可将炎症细胞活化、迁移途径阻断;(3)能使气道平滑肌对药物的敏感性增强[18,19]。

综上所述，CVA患者采用沙美特罗替卡松联合孟鲁司特钠以及布地奈德联合孟鲁司特钠进行治疗，能缓解机体炎症，从而有效改善肺功能，临床疗效确切。本研究结果显示，沙美特罗替卡松联合孟鲁司特钠与布地奈德联合孟鲁司特钠临床疗效的差异无统计学意义，这种情况可能是以下2种因素所致:(1)两种治疗方案的临床疗效差异不明显;(2)本研究纳入样本量少，观察时间较短，导致结果出现偏差。因此，未来将进一步加大样本量进行研究。同时，本研究随访时间较短，未能对两种治疗方案复发和发展为典型哮喘的情况进行研究，存在一定的局限性。因此，本课题组将对患者进行进一步随访观察，以综合判定两种方案的临床应用价值及适应证等情况。

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基金:河北省医学科学研究重点课题计划(No.20191410);