慢性阻塞性肺疾病居全球死亡原因第4位,是一个可以预防和治疗的重要的公共健康问题。近年来其发病率和病死率不断升高,根据世界银行/世界卫生组织发表的一项研究,预计至2020年,COPD的全球经济负担将跃居所有疾病的第5位[1]。当代医学对其重视日益增加,中医也不例外。中医药对于疾病的治疗讲究整体观念及辨证论治,有其独特的优势,但中医辨证在一定程度上存在主观性,对于中医药治疗疾病存在限制。本文从中医方面结合临床检验、检查指标及生物学研究成果,对COPD虚证的临床指标及生物学研究概况进行论述,以期对后续研究有所借鉴。

1、COPD的中医认识

古代典籍对COPD的本质提出了中医方面的见解。《灵枢·胀论》云:“夫胀者,皆在于藏府之外,排藏府而郭胸胁,胀皮肤,故命曰胀”[2],首次提出胀病,病位在脏腑之外,在肺表现为“虚满而喘”。《诸病源候论》在其基础上提出:“肺主气,肺气有余,即喘咳上气。若又为风冷所加,即气聚于肺,令肺胀,即胸满气急也”[3]。气机失常,逆于上,导致津液布散失常,津液内敛成痰,凝聚于肺,进一步加重了喘息短气的症状,故曰:“肺主于气,邪乘于肺则肺胀,胀则肺管不利,不利则气道涩,故气上喘逆,鸣息不通”[4]。而《苍生司命》言:“肺如华盖,其位高,其气清,其体浮,形寒饮冷先伤之,至于邪火克金,则伤之重矣。”由此可以看出肺胀病多因气化失常,影响津液输布,病根主要在痰与气,故《丹溪心法》提出了“善治痰者,不治痰而治气,气顺则一身之津液亦随气而行”[5]。由上可知,COPD因肺脏主气功能减退,卫外功能下降,易感受外邪,外邪袭肺,进一步损伤肺脏,从而导致气虚更甚,而痰浊由此滋生,故患者常常表现为咳嗽、咳痰、气喘症状经久不愈,甚至逐渐加重。

2、COPD的西医认识

COPD是临床常见的以持续气流受限为主要特征的可以预防和治疗的疾病,气流的受限呈进行性发展,与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关,临床分为稳定期和急性加重期。稳定期是指咳嗽、咳痰以及胸闷气喘症状稳定,没有大的波动,患者自觉尚可,无需加用特殊治疗。一旦出现呼吸困难增加、痰量增加、咳脓性痰、喘息等症状,呼吸功增加、氧饱和度降低、呼吸频率或心率增加等体征,甚至出现发热症状,并持续超过2天以上,称为急性加重[6]。

3、COPD的发病机制

目前认为COPD发病机制有以下几点:①炎症机制:COPD的特征性改变是气道、肺实质、肺血管的慢性炎症,其发病过程有中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等炎症细胞的参与。其中,中性粒细胞的活化和聚集是其炎症过程的一个重要环节,释放中性粒细胞弹性蛋白酶等多种生物活性物质引起慢性黏液高分泌状态并破坏肺实质[7];②蛋白酶-抗蛋白酶失衡机制:蛋白水解酶对弹性组织有损伤、破坏作用;抗蛋白酶对弹性蛋白酶等多种蛋白酶具有抑制功能,这两种物质的失衡均可致组织结构破坏,产生肺气肿;③氧化应激机制:研究表明COPD患者的氧化应激增加。氧化物可作用并破坏许多生化大分子如蛋白质、脂质和核酸等,导致细胞功能障碍或细胞死亡,还可以破坏细胞外基质;引起蛋白酶-抗蛋白酶失衡;促进炎症反应[8]。

4、COPD虚证的研究意义

中医认为疾病分为虚证、实证、虚实夹杂证,而因久病则虚,故虚证在COPD的稳定期和急性加重期都占据着至关重要的地位[9]。《诸病源候论·咳逆短气候》提到:“肺虚为微寒所伤则咳嗽,嗽则气还于肺间则肺胀,肺胀则气逆,而肺本虚,气为不足,复为邪所乘,壅痞不能宣畅,故咳逆、短气也[10]”。中医认为肺为娇脏,肺叶娇嫩,不耐寒、热、燥、湿诸邪侵袭,且上通鼻窍,外合皮毛,与自然界息息相通,易受外邪侵袭,宣降功能失常。若久病咳喘,伤耗肺气,或脾虚水谷精气化生不足,肺失充养,日久肺气受损,使肺功能活动减弱,出现主气、卫外功能失职所表现的虚弱证候而导致肺气虚证[11]。临床研究表明,绝大多数COPD患者都伴有虚证,虚证在病情进展的过程中起着重要的作用,而其病情持续进展又会进一步加重肺气虚证,从而形成恶性循环[12]。李修元等[13]认为,肺气阳虚为COPD形成的初始,脾气阳虚为病情恶化的关键,肾阳气虚为该病发生发展的根本,阳气虚为该病发展的重症阶段,阳虚弱是该病急性加重的首要内因,阳虚弱是该病本虚的中心证候。因此,虚证为COPD稳定期的重要证型,也是急性加重期的重要内因,存在于病程演变的始终,是该病的中心证候,研究好虚证的生物学基础对把握COPD的辨证论治及预后调理都有极其重要的意义。

5、COPD虚证的临床指标

5.1呼出气一氧化氮

呼出气一氧化氮浓度测定是一种评估气道炎症的快速、精确、无创、安全的检测手段,是对现有的呼吸系统检测技术的补充,是评价气道炎症的“金标准”[14]。翟豫疆等[15]研究认为肺肾两虚证、气阴两虚证患者的呼出气一氧化氮高于正常值,而肺气虚证则较其他证型偏低,考虑为宗气虚弱、卫外不足、脏腑功能虚弱所致。

5.2血常规、血生化、凝血

血常规检测对于感染性疾病的病因识别有很大的作用,在急性加重期的感染程度、疗效及预后方面具有重要的诊断及评估价值。陈凯佳等[16]在研究中发现脾虚型与粒细胞百分含量呈负相关,肾虚型与红细胞体积分布宽度呈正相关,与K+呈负相关。陶玉坚等[17]在研究中发现肺肾两虚型与痰热郁肺、痰湿蕴肺型两型相比,前白蛋白及转铁蛋白的含量明显下降,并认为血清前白蛋白、转铁蛋白的含量可作为肺肾两虚型辨证的客观依据之一。金亚明等[18]研究发现阳虚水泛证较肺气虚和痰热郁肺型患者球蛋白、血红蛋白和白蛋白等常规指标明显降低。薛河东[19]研究认为,肺脾两虚型患者的肺功能情况比痰热壅肺型及肺肾两虚型患者差,痰热壅肺、肺肾两虚、肺脾两虚证型与凝血酶原时间(prothrombintime,PT)、活化部分凝血活酶时间(activatedpartialthromboplastintime,APTT)呈负相关,与纤维蛋白原(fibrinogen,FBG)、D-二聚体水平呈正相关,并认为凝血、纤溶指标可在COPD患者的中医辨证分型中作为辅助指标。刘丽杰[20]研究认为,从肺虚发展为肺脾两虚、肺肾两虚至肺脾肾俱虚,Fbg及D-二聚体水平逐渐升高,且其差异较为显著。

5.3肺功能

肺功能检查是判断气流受限程度的主要客观指标,也是对肺功能受损程度分级的重要依据。中医证型之间也存在着一定的差距。金亚明等[18]研究发现阳虚水泛证患者与肺气虚型和痰热郁肺型患者相比,一秒用力呼气容积(forcedexpiratoryvolumeinonesecond,FEV1)、用力肺活量(forcedvitalcapacity,FVC)、最大呼气流量(peakexpiratoryflow,PEF)、FEV1/FVC、残气容积(residualvolume,RV)等肺功能指标明显降低。苏梅者等[21]研究认为,肺气未虚、肺气虚、肺脾两虚、肺脾肾俱虚者的肺功能减退程度依顺序逐渐加重。韩云等[22]发现COPD患者存在不同程度的肺功能下降,而脾气虚组下降更明显。陈瑾[23]研究发现肺气虚、脾阳虚、肾阳虚型相比,后两者的肺功能指标明显低于前者。马惠杰等[24]研究认为,FEV1和FVE1%以肺气虚型、脾阳虚型、肾阳虚型为序依次下降,表明阻塞性通气障碍依序逐渐加重。

5.4血气分析

血气分析对明确患者酸碱平衡失调及判断呼吸衰竭类型有极为重要的参考价值。李淑芳等[25]认为,阳虚水泛证、气阴两虚证、实证三证相比,阳虚水泛证动脉血氧分压最低,其次为气阴两虚证、实证,而实证动脉血氧分压最高,其次为阳虚水泛,气阴两虚最低。董祥等[26]发现肺阳虚证动脉血氧分压较肺气虚证明显升高,而肺阳虚证动脉血氧分压、动脉血氧饱和度明显低于肺气虚证,提示肺阳虚组患者较肺气虚组通气功能障碍和换气功能减退严重。毛兵等[27]研究认为,肺气虚型、肺脾气虚型、肺脾肾气虚型三证比较,肺脾气虚和肺脾肾气虚的氧分压较肺气虚型明显下降。刘丽杰[20]研究认为从肺虚发展为肺脾两虚、肺肾两虚至肺脾肾俱虚,动脉血氧分压呈下降趋势,动脉血二氧化碳分压呈上升趋势。

5.5其他相关指标

魏秀元[28]研究认为,皮质醇水平的升高是形成虚热证的病理基础,可作COPD中医证型虚寒、虚热辨证的一个客观指标。王刚等[29]研究COPD患者骨密度变化与中医脏腑辨证的相关性认为,肺脾肾型骨密度明显低于肺脾型,也由此提示了该病由上损下及肾的病理演变过程。何国军等[30]认为COPD肺气虚患者发锌、铁含量显著低于正常,铜含量高于正常,发锌含量气虚痰浊型患者高于气虚痰热型,发铜含量则低于后者。

6、COPD虚证的生物学基础

研究COPD虚证的生物学基础对探索并发展中医学疾病证候分类原理与实践有着现代化的依据意义,并对现代的生物学发展具有指引性的意义。目前,COPD的主要虚证为肺气虚证、肺脾气虚证、肺肾气虚证、肺肾气阴两虚证[31]。

6.1肺气虚证

临床主要表现为咳嗽,乏力,喘息,气短,动则加重,神疲,自汗,恶风,易感冒,舌质淡,苔白,脉细、沉、弱[31,32]。①组织形态学改变:肉眼可见两肺呈膨胀状态,体积变大,表面略显不平,可见小囊泡状突起,光镜下可见气管黏膜上皮部分脱落,杯状细胞及腺体增生肥大,管壁有炎细胞浸润;小支气管腔内可见大量中性粒细胞,管壁及其周围有明显炎细胞浸润,其上皮及管壁增生增厚,部分上皮脱落[33];终末细支气管远端狭窄,呼吸细支气管及肺泡管囊状扩张,肺泡膨大,泡壁变薄,呈小叶中央型肺气肿;支气管平滑肌不规则增厚,胶原纤维增多,肺泡结构紊乱,肺泡壁变薄或断裂,肺泡弹性减弱,呈囊状扩张,肺泡腔扩大,部分融合成肺大疱[34]。②细胞学:白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)作为炎症反应的主要胞因子,在肺脏炎症的反应中起重要作用,肺气虚证患者血清IL-1β、IL-8、TNF-α水平显著高于健康人[35];以中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞为主的炎性细胞浸润,支气管肺组织中核转录因子-κB(nucleartranscriptionfactor-κB,NF-κB)活化,基质金属蛋白酶-9(matrixmetalloproteinase-9,MMP-9)、基质金属蛋白酶-1(matrixmetalloproteinase-1,MMP-1)的蛋白表达均高于正常水平[36]。中医学认为,肺宣发卫气,使卫气散布全身,具有护卫机体、抗御外邪的作用,肺气虚则导致此功能不足,表现为机体免疫功能低下,因此在肺气虚动物建模中,模型组的肺组织中白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)含量明显降低,TNF-α含量显著增加,表明肺气虚证模型因肺气亏损,体内宗气合成不足,宣发无力,卫气抵御外邪的能力下降,而表现为免疫功能低下[37];辅助性T淋巴细胞1(helperTlymphocyte1,Th1)具有免疫调节作用,辅助性T淋巴细胞2(helperTlymphocyte2,Th2)为炎性细胞因子,Thl/Th2细胞因子失衡,即Th2型细胞因子占优势,表现为炎症反应,是肺气虚证的本质之一[38]。

6.2肺脾气虚证

临床主要表现为:咳嗽,喘息,气短,动则加重,纳呆,乏力,神疲,食少,脘腹胀满,便溏,自汗,恶风,易感冒,舌体胖大、齿痕,舌质淡,苔白,脉沉、细、弱、缓[31,39]。①组织形态学改变:肺支气管平滑肌厚度明显增加,并且在管腔内有大量渗出物;支气管黏膜下层、肌层可见大量的炎细胞浸润,主要包括中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞及少量浆细胞;部分肺泡扩大明显,其泡壁多处断裂;支气管纤毛上皮部分脱落,纤毛粘连变性、倒伏、坏死[40]。②细胞学:炎症细胞浸润于气管各支气管表层上皮,杯状细胞增多,黏液分泌增加,支气管平滑肌增厚,管腔内见黏液、巨噬细胞和中性粒细胞聚集[41]。在肺脾气虚证建模中,模型组血清IL-8、TNF-n和支气管肺泡滤洗液中气道黏液蛋白MUC5AC水平明显高于正常组,IL-8是中性粒细胞趋化因子,在细菌感染等条件下,患者血清中内毒素水平增高,炎性细胞释放细胞因子IL-1、TNF-n等,在这些细胞因子的刺激诱导下,单核细胞、中性粒细胞等细胞均可产生IL-8,IL-8则通过和上述细胞表面IL-8受体相结合,趋化上述细胞到炎症部位,引起炎症反应[42]。细胞免疫功能主要由T淋巴细胞完成。T淋巴细胞亚群包括Th(辅助T淋巴细胞,以CD3、CD4细胞为主)以及Ts(抑制T淋巴细胞,以CD8细胞为主)。Th与Ts在免疫应答时相互辅助,同时相互拮抗,以此维持机体免疫状态基本平稳。如果两者的平衡遭到破坏,就会产生免疫紊乱,并影响到机体的免疫机制,最终产生相关疾病。肺脾气虚证中,CD3、CD4以及CD4/CD8比值明显低于正常水平。B淋巴细胞主要完成机体的体液免疫,在抗原刺激下,分化为浆细胞,分泌免疫球蛋白A、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M等,以此产生免疫应答。在肺脾气虚证中,免疫球蛋白A、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M水平明显低于正常水平[43]。

6.3肺肾两虚证

临床主要表现为:咳嗽,喘息,气短,动则加重,神疲,乏力,腰膝酸软,恶风,自汗,面目浮肿,胸闷,耳鸣,易感冒,夜尿多,咳而遗溺,舌质淡,苔白,舌体胖大,有齿痕,脉细,沉,弱[31,44]。①组织形态学改变:呼吸性支气管管腔变狭小甚至闭塞,细支气管狭窄变形,单位面积内细支气管数量减少,细支气管上皮损伤甚至脱落,固有层充血水肿,少部分细支气管管壁见平滑肌和胶原纤维组织增生,同时小动脉管壁也有增厚,血管内皮细胞和平滑肌细胞增生[45]。②细胞学:杯状细胞及腺体显著增生、肥大,各级支气管黏膜层、黏膜下层被以淋巴细胞、巨噬细胞为主的炎细胞浸润,以及浆细胞和少量中性粒细胞,小支气管腔内可见黏液栓及大量中性粒细胞和巨噬细胞;肺小动脉旁可见大量吞噬了烟尘颗粒的巨噬细胞[46]。CD3、CD4逐渐下降,CD8逐渐上升,CD4/CD8逐渐下降[47]。T淋巴细胞释放出多种细胞因子,使B淋巴细胞功能亢进,自身抗体产生增多,抗核抗体与相应的抗原形成免疫复合物,在补体或其他效应因子的作用下,引起细胞和组织损伤,进而导致免疫功能下降[48]。

综合上述,在炎症机制下,中性粒细胞的活化和聚集释放引起慢性黏液高分泌状态,形成小气道炎症、小气道纤维组织、小气道黏液栓等,同时也导致肺泡弹性回缩力降低,肺泡对小气道的正常牵拉力减小,最终导致小气道改变,小气道阻力升高,造成COPD特征性的持续气流受限。而在COPD虚证中,由于气虚,卫外功能不足,免疫功能低下,更加重了这一过程的进展。

7、结语

辨证论治是中医疗效发挥的关键,实际临床中,由于医生的经验及个人观点等的不同,在辨证中难免会存在差距,而借助于现代科学检测方法可使这一弊端得到改善,从局部或微观去搜集症状,确定证候,探索其中规律,以此来达到准确辨证。但目前仍存在以下问题:指导临床辨证的观察指标较少,并且相关研究较为独立,缺乏特异性指标;研究样本量较小,不足以代表整体情况;目前研究多为疾病某一阶段的横断面研究,不能满足中医证候多时态变化的趋势。针对于此,应进行多学科合作,从生物学、组织学、基因学等多层面分析,结合临床常用指标及中医理论,形成系统完整的辨证体系,深入挖掘潜在的、精准的客观依据;对有价值的指标通过多中心、大样本研究,提高指标对辨证的普适性;基于COPD证候动态变化,采集多时点数据,将纵向与横向数据相结合,满足中医证候多时态、多维界面的特征[49]。

微观辨证与宏观辨证相结合可以作为中医学与现代医学结合的有效途径[50]。因此,研究疾病发生发展的临床指标及生物学基础与中医疾病分型的关系,对进一步提高疗效以及促进临床诊断标准、疾病本质研究的规范化、精确化,具有十分重要的临床意义。

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