呼吸道感染是全球面临的重要健康问题，与高发病率和高死亡率相关[1]。世界卫生组织估计，急性呼吸道感染是全球排名第3的死亡原因，2016年导致全球近300万人死亡(每10万人中有40人死亡)[2]。呼吸道感染由病毒、细菌、真菌等多种病原体引起[3],主要病原体包括流感病毒(IFV)、呼吸道合胞病毒(HRSV)、腺病毒(HVAD)、副流感病毒(HPIV)、肺炎支原体(Mp)、肺炎衣原体(Ch)等[4]。由于一个病原体可引起多种临床表现，同一临床表现又可由多种病原体引发，因此临床诊断和鉴别较难，而呼吸道感染的病原学检测能够为临床诊治提供明确依据，因此临床掌握病原学资料显得尤为重要。呼吸道病原体的流行特征在不同地区、 人群及季节中具有多样性[5],我国对大部分呼吸道病原体的流行情况均有监测。

非药物干预措施(NPIs)是在疫情暴发流行时为传染病防控所采取的一系列措施[6],旨在减少病原体的传播，控制疫情的蔓延。NPIs常包括限制人群聚集、推广社交距离、强化个人卫生、实施旅行限制和边境管控、加强疫情监测和早期警报等手段。通过这些措施可以有效降低传染病的传播速度和范围，保护公众的健康安全。近年来，新型冠状病毒感染暴发流行是国际紧密关注的突发公共卫生事件，如何实施NPIs越来越受到国际、国内的重视。同时，NPIs的实施必然影响多种呼吸道病原体的流行特征。目前，这些改变尚不完全清楚。NPIs实施前、实施中及实施后需要对病原学数据进行更深入的分析，以提供科学合理的建议。本研究以我国NPIs实施前、中、后为时间节点，分析了四川大学华西医院呼吸道感染常见病原体的流行病学数据，旨在从病原体、人群性别、年龄和季节等不同因素探讨常见呼吸道病原体流行特征的变化，以期为NPIs对呼吸道感染疾病的影响提供科学数据。

1、资料与方法

1.1一般资料

收集2017—2023年四川大学华西医院门诊和住院成人患者的人口学数据、临床资料和实验室检查数据。收集患者呼吸道病原体检测结果，计算病原体流行率。所检测的呼吸道病原体包括甲型流感病毒H1NI(2019)(InfA-H1N1)、季节性流感病毒(InfA-H3N2)、HPIV、乙型流感病毒(InfB)、Mp、Ch、HAVD、HRSV。

本研究共纳入33 068例成人患者(≥18岁),其中女11 999例，男21 069例；年龄54(34,69)岁，最小18岁，最大107岁，根据成人患者的呼吸道症候群特点和既往文献[7],分层为18～<45岁9 057例，45～<60岁8 750例，≥60岁15 261例，≥60岁进一步分层为60～<70岁4 431例，70～80岁5 893例，>80岁4 937例；33 068例成人患者2017年1 230例，2018年2 843例，2019年4 976例，2020年7 004例，2021年3 534例，2022年4 092例，2023年9 389例。

1.2方法

采用多重RT-PCR与毛细管电泳联用技术检测呼吸道病原体。多重RT-PCR采用全自动医用PCR分析系统SLAN-96P(上海宏石医疗科技有限公司)及试剂(宁波海尔施基因科技有限公司，国械注准20183400518)操作；PCR产物毛细管片段分离使用3500Dx Genetic Analyzer毛细管电泳仪(赛默飞世尔科技(中国)有限公司)操作。将研究时间分为3个时段，分别为2017—2019年(NPIs实施前),2020—2022年(NPIs实施中),2023年1—12月(NPIs实施后);同时将每年1-3月划分为Q1,2-6月划分为Q2,7-9月划分为Q3,10-12月划分为Q4。评估不同性别、年龄、季节等患者的呼吸道病原体感染的流行病学特征。

1.3统计学处理

运用Excel2023软件进行数据整理，R version 4.3.2软件进行统计分析及可视化；不呈正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示；计数资料以例数和百分率表示。不同时间段、性别、年龄呼吸道病原体流行率的比较采用Kruskal-Wallis检验，进一步的两两比较采用Bonferroni校正法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结 果

2.1病原体流行情况

2017-2023年8种病原体的总流行率为17.35%,其中各病原体流行率分别为InfA-H1N1 6.07%、InfA-H3N2 3.01%、HPIV 2.38%、HRSV 1.61%、HADV 1.43%、InfB 1.42%、Mp 0.99%、Ch 0.42%,见表1。2017—2019年、2020—2022年、2023年病原体总流行率分别为26.95%、8.70%、21.56%,2017—2019年病原体流行率高于2020—2022年(P<0.05),见图1。2017—2019年病原体流行率前3位分别是InfA-H1N1(17.42%)、InfB(4.36%)、InfA-H3N2(3.90%),2020—2022年病原体流行率前3位分别是InfA-H3N2(3.67%)、HPIV(2.74%)、HRSV(2.52%),2023年病原体流行率前3位是InfA-H1N1(6.99%)、InfA-H3N2(6.19%)、HPIV(4.00%)。

表1 2017—2023年8种病原体流行情况[n(%)]

图1 2017—2019年、2020—2022年和2023年呼吸道 病原体流行率的变化特征

2.2性别因素分析

在同一时段中，男、女性患者病原体流行率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。女性患者2017—2019年病原体流行率高于2020—2022年(P<0.05),2023年病原体流行率高于2020—2022年(P<0.05)。男性患者病原体特征与女性患者相同。见图2。

图2 2017—2019年、2020—2022年和2023年不同性别 患者呼吸道病原体流行率比较 

2.3年龄因素分析

同一时段，各年龄段患者病原体流行率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。同年龄段患者中，NPIs实施前后(2017—2019年和2023年)病原体流行率均高于2020—2022年。其中≥60岁患者2017—2019年病原体流行率高于2020—2022年(P<0.001)。见图3。

图3 2017—2019年、2020—2022年和2023年不同年龄段 患者呼吸道病原体的流行率比较  

进一步划分的60～<70岁、70～80岁、>80岁各年中，同一时段病原体流行率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。但2017—2019年和2023年病原体流行率均高于2020—2022年，其中60～<70岁、70～80岁在NPIs实施前(2017—2019年)的呼吸道病原体流行率高于NPIs实施中(2020—2022年),差异有统计学意义(P<0.01),>80岁在实施前和实施中流行率比较，差异有统计学意义(P<0.001)。见图4。

2.4季节与病原流行率的关系

2017—2019年，8种呼吸道病原体总流行率高峰均出现在每年的Q1,2017年Q1(19.07%)、2018年Q1(44.92%)、2019年Q1(52.47%)。2020—2022年，病原体流行率高峰分别出现在2020年Q1(10.09%)、2021年Q4(9.32%)、2022年Q3(15.23%),病原体流行季节高峰于2022年出现延迟现象。2023年流行率高峰出现在Q4(21.20%)。从流行强度分析，2017—2019年、2023年呼吸道病原体流行强度强于2020—2022年。见图5。

2017—2019年，InfA-H1N1流行率较高的季节为Q1或Q2(7.46%～40.16%)。NPIs实施中InfA-H1N1流行率下降至0.00%。NPIs实施后，2023年Q2 InfA-H1N1流行率上升至7.15%,并成为流行率最高的病原体。InfA-H3N2在2017—2019年每年Q3或Q4流行率较高(7.58%～8.78%),2020年Q2流行率下降至0.00%,2022年Q3流行率开始升高(10.37%),2023年Q4达到季节高峰(6.99%)。InfB在2017—2019年流行率较高(8.42%),2020—2022年出现升降变化(2.56%、0.00%、5.82%),2023年Q3 InfB流行率开始上升(0.43%),Q4达季节高峰(1.95%)。HPIV在2017—2019年季节高峰分别出现在2017年Q2(3.25%)、2018年Q3(1.47%)、2019年Q3(4.80%),在2020—2022年中2020年Q3、Q4流行率较高，分别为1.60%、2.45%,2023年Q3、Q4的流行率分别为8.16%和5.99%。HRSV在2017—2019年和2020-2022年，季节高峰均出现在Q1或Q2(2.19%、2.00%),2023年季节高峰为Q4(3.96%),HADV、Mp和Ch在2017-2023年流行强度和季节模式没有明显变化，且Ch一直处于低水平流行(0.00%～0.81%)。见图6。

图4 2017-2019年、2020-2022年和2023年老年患者 呼吸道病原体的流行率比较

图5 2017-2023年不同季节呼吸道病原体总阳性率受NPIs实施的影响

图6 NPIs对病原体流行情况的影响 

3、讨 论

不断出现的新型呼吸道病原体威胁着全民的生命健康，呼吸道感染公共事件受到持续关注[8,9,10]。NPIs是在防控传染病时采取的一系列措施，通常不涉及药物治疗。在突发事件发生时，及时有效的NPIs可以帮助控制疫情蔓延，减少疾病传播的风险。同时，NPIs将影响呼吸道病原体原有的流行病学特征和传播模式，因此研究卫生防控措施对病原体流行率的改变将有助于深入认识防控措施的科学价值及后效应[11]。CASALEGNO等[12]和MAK等[13]的研究发现，InfA-H1N1流行期间，IFV的传播可能会导致HRSV流行季节延迟或提前。此外，公共卫生事件和相应的防控措施也可能导致病原体相互作用方式发生变化，PASCALIS等[14]研究发现在InfA-H1N1流行期间，InfA-H1N1和HPIV是相互竞争性作用，病原体通过资源竞争或者免疫反应来干扰其他病原体的生长。在2020年新型冠状病毒感染暴发后，多个国家和地区实施了NPIs, NPIs的实施不仅有效减缓了新型冠状病毒在全球范围内的传播，对其他呼吸道病原体如IFV、HRSV等的流行率也产生了显著的影响[15]。本研究比较了NPIs的实施前、实施中及实施后，呼吸道病原体的流行病学特征变化情况，发现在NPIs实施后改变了大部分病原体流行规律，且这种变化的持续时间因不同病原体而异。

2020年实施NPIs后，呼吸道病原体总流行率明显降低(P<0.05),显示了NPIs的有效性，与其他研究结果一致[16,17]。在NPIs实施前呼吸道病原体流行主要集中在每年的Q1。由于老年人免疫力低，并发症多，因此是呼吸道感染疾病的易感人群之一[18]。研究证实年龄与呼吸道感染死亡率呈正相关[19]。在本研究中，>60岁的老年人呼吸道感染患者占比较高(46.15%)。在老年人群中，2017—2019年、2023年病原体流行率均高于2020—2022年，一方面体现了NPIs的有效性，也提示了在NPIs实施期间，由于长期缺乏对这些病原体的解除和免疫刺激，因此在2023年NPIs实施后，免疫力低下的老年人群因“免疫负债”而成为呼吸道感染疾病主要的易感群体。对老年人群进一步的年龄分层研究显示，年龄较大的老年人群，特别是>80岁的患者，在NPIs实施前后呼吸道病原体流行率的显著差异可能是因为他们更易受到呼吸道病原体的感染，并且更加依赖于干预措施来保护机体。

本研究对季节因素的研究表明，呼吸道病原体在不同年份的流行模式和季节性变化有关。在2017—2019年，每年的Q1都出现了病原体流行率的高峰，可能与寒冷、封闭环境及更频繁的社交活动有关。而在2020—2022年，病原体流行率的高峰有所延迟，可能与NPIs的实施、社交距离及公众的预防意识提高有关。

在本研究调查的8种病原体中，流行率变化最明显的是甲型流感病毒。在2017—2019年，甲型流感病毒在流行高发季节占主导地位，其中InfA-H1N1流行高峰季节为Q1、Q2,InfA-H3N2流行高峰季节为Q3、Q4,该特征与吴云风等[20]的研究结果一致。而2020年后InfA-H1N1和InfA-H3N2流行率均迅速下降为0.00%,InfA-H3N2持续24个月后流行率开始升高，分别在2022年Q3、2023年Q4出现季节小高峰，而InfA-H1N1在整个NPIs实施期间流行率持续为0.00%,2023年随着NPIs的实施缓解，InfA-H1N1的流行率从0.00%持续上升至7.15%(2023年Q2),但其流行率水平未达到2020年前高峰水平。HPIV在2020年前高峰出现在每年Q2或Q3,但2020年和2021年高峰均有推迟情况，可能原因是受NPIs的影响，也可能存在IFV和非流感病毒病原体之间的竞争抑制关系。从本研究结果中可以看出，在2020年以后InfA-H1N1和HPIV的流行呈负相关，这可能是IFV与HPIV-3、HPIV-4之间的竞争性相互作用。呼吸道病原体通过资源竞争、免疫反应或通过病毒蛋白来干扰其他病毒的生长，这种相互作用已被以往的流行病学和机制研究证实[21]。HRSV流行具有高度季节性，在我国通常是深秋、早春季节性暴发[22]。现有研究显示，新型冠状病毒感染暴发后，多个国家和地区的HRSV活动也发生了变化。与2020年前HRSV流行相比，主要变化包括延迟和非季节的复苏[23]。然而在本研究中HRSV的季节性流行模式与以往研究结果不同，HRSV的流行在2020年前、后并未发生明显变化，其原因可能是本研究对象为成人患者，而HRSV更易在婴幼儿和儿童中传播，HRSV在成人患者中总体感染水平相对较低，因此变化不明显。本研究显示HADV的流行模式在2020年前、后亦未发生明显变化，与LI等[23]研究相同，可能是由于HADV是一种非包膜病毒。通常认为非包膜病毒传染性强且对外界环境更具抵抗力，既往研究证实，尽管NPIs对防控大多数呼吸道病毒具有显著效果，但对于非包膜呼吸道病毒的传播控制效果有限[24]。本研究还显示NPIs实施后流感病毒InfA-H1N1、InfA-H3N2、HPIV等多种病原体的流行率上升趋势明显，这可能是“免疫负债”现象[25]。“免疫负债”时期越长，可能会导致人群免疫力减弱，增加易感人群的比例，随着NPIs解除后病原体流行的可能性就越大。此外，本研究显示在调查期内呼吸道病原体检测量逐年增加，仅2023年检测量就高于2017—2020年的总检测量，体现出公众对呼吸道病原体检测的重视。

在NPIs实施前后，对不同病原体、人群性别、年龄及时间季节等因素，进行分层分析，研究呼吸道病原体流行特征，认识NPIs对病原体传播的影响，有助于全面了解NPIs实施的科学意义及可能带来的长期影响，同时各地区可采取更有效的预防和控制措施，降低呼吸道感染疾病的发病率和死亡率。

参考文献:

[6]杜卓雯,姚星妹,周裕林.非药物干预措施对呼吸道病毒感染影响研究进展[J].中国公共卫生,2023,39(12):1585-1589.

[7]姜飞.不同年龄老年心肌梗死患者心脏超声临床诊断分析[J].中国实用医药,2023,18(11):87-90.

[11]黎毅敏.肺部感染病原学流行病学的变迁给我们的提示[J/CD].中华重症医学电子杂志,2016,2(3):167-170.

[19]黄道,韦栋,徐志红,等.老年呼吸道病毒感染119例临床特征分析[J].上海交通大学学报(医学版),2021,41(5):628-631.

[20]吴云风,刘青.新型冠状病毒感染疫情防控前后的流感流行特征分析[J].检验医学与临床,2023,20(8):1025-1028.

基金资助:四川省科技计划项目(2022JDRC0139);

文章来源:杨雪,吴重阳,熊丽,等.非药物干预措施对成人感染呼吸道病原体流行特征的影响[J].国际检验医学杂志,2024,45(12):1425-1430.