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不同受精方式对单胎妊娠临床结局及出生缺陷发生情况的影响

2024-01-31 47 上传者：管理员

摘要：目的探讨不同受精方式对单胎妊娠临床结局及出生缺陷发生情况的影响。方法回顾性分析2012年1月—2019年12月在河北医科大学第二医院生殖医学科进行体外受精-胚胎移植(IVF-ET)后单胎妊娠的4 998个周期，按不同受精方式，分为IVF组(3 590个周期)和卵胞浆内单精子注射(ICSI)组(1 408个周期)。比较两组患者的一般情况、妊娠结局。按年龄分层，分为年龄≤30岁组、30岁<年龄≤35岁组、年龄>35岁组，比较各组不同受精方式患者的妊娠结局。结果 IVF组和ICSI组平均年龄分别为(30.3±4.0)岁和(29.0±4.0)岁，早期流产率分别为14.0%和11.1%,足月产率分别为74.5%和79.1%,差异均有统计学意义(均P<0.05)。在年龄≤30岁组，IVF和ICSI患者早期流产率分别为11.9%和8.7%,足月产率分别为77.5%和82.4%,差异均有统计学意义(均P<0.05)。年龄≤30岁组、30岁<年龄≤35岁组、年龄>35岁组，IVF新生儿出生缺陷发生率分别为1.2%、1.1%、2.3%,ICSI新生儿出生缺陷发生率分别为1.8%、2.4%、3.0%,差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论年龄是影响单胎妊娠结局的主要因素，随着年龄增加，新生儿出生缺陷发生率有逐渐增高的趋势。年龄≤30岁的患者，ICSI组早期流产率低，足月产率高；在年龄>30岁的患者中，两种受精方式的单胎妊娠结局相似，提示适龄生育非常重要。在不同受精方式中，ICSI组出生缺陷发生率有高于IVF组的趋势，应严格把控ICSI适应证。

关键词：
不孕症
体外受精
出生缺陷
单胎妊娠
卵胞浆内单精子注射
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世界首例体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的婴儿于1978年在英国诞生，为女性输卵管因素不孕症的临床治疗带来了革命性的突破[1]。随后1992年世界第1例使用卵胞浆内单精子注射(ICSI)的不育夫妇生育健康后代，ICSI技术成为解决男性不育症的最有效方法[2]。但这两项辅助生殖技术由于其不同于自然受孕的技术特点，对患者临床妊娠结局以及子代出生缺陷的影响一直备受关注。多个针对辅助生殖治疗的流产率、妊娠率及出生缺陷的研究[3,4]表明母亲年龄是一个重要的独立影响因素。本研究对母亲年龄进行分层，严格入组标准，临床妊娠全部为单胎妊娠且不包括双胎妊娠减为单胎的患者，患者样本量较大，对比各年龄段不同受精方式的患者单胎妊娠临床结局及子代出生缺陷、性别比，同时在各年龄层间又对比了IVF和ICSI对患者子代出生缺陷、性别比的影响，探讨不同受精方式对单胎妊娠临床结局的影响，以更好地指导临床工作。

1、资料与方法

1.1资料来源

回顾性分析2012年1月—2019年12月在河北医科大学第二医院生殖医学科进行IVF-ET后单胎妊娠的4 998个周期，患者年龄20～45岁，平均(29.9±4.1)岁，平均移植胚胎数(2.0±0.2)个。于取卵日行常规IVF或ICSI,按不同受精方式，分为IVF组(3 590个周期)和ICSI组(1 408个周期)。纳入标准：①新鲜周期移植，周期数≤2个；②获卵数≥3枚；③移植胚胎数≤2枚；④临床妊娠且为单胎妊娠，不包括双胎妊娠减为单胎的患者；⑤精子来源均为新鲜精子。排除标准：①子宫肌瘤、子宫内膜异位症及宫腔粘连、输卵管积水、子宫畸形等患者；②宫外妊娠；③前次补救ICSI(R-ICSI)、卵子透明带畸形、供精、供卵；④患者甲状腺功能异常。

1.2方法

1.2.1 IVF-ET

①女方促排卵方案：按常规进行，采用黄体中期、卵泡期长效长方案或拮抗剂方案。当卵泡发育达到至少有1个主导卵泡直径≥18 mm或者2个主导卵泡直径≥17 mm或3个主导卵泡直径≥16 mm时，于该日21∶00肌内注射人绒毛膜促性腺激素(hCG,丽珠集团丽珠制药厂)5 000～10 000 IU进行扳机，注射hCG后36～38 h经阴道超声引导下取卵。②胚胎评估与冷冻：受精后16～18 h观察原核，在卵裂期胚胎受精后40～42 h(D2)和64～66 h(D3)进行，根据胚胎形态特征对D3胚胎进行评分分级，胚胎评分标准按英国Bourn Hall Clinic评分法进行[2]。D3胚胎冷冻标准：移植后剩余的评分1、2级的胚胎进行玻璃化冷冻保存。③胚胎移植和黄体支持：胚胎培养3 d以后择优移植。移植后行黄体支持，肌内注射黄体酮(P,浙江仙琚制药股份有限公司)60 mg/d或给予黄体酮阴道缓释凝胶(雪诺同，默克，德国),1次/d, B超检查见心管搏动后逐渐减量至停止。④临床妊娠的诊断标准：患者胚胎移植后14～15 d,检查尿妊娠试验阳性或血β-hCG阳性为生化妊娠；胚胎移植后28～30 d B超检查可见孕囊及心管搏动为临床妊娠。

1.2.2观察指标

①比较两组患者的一般情况，包括：年龄、体质量指数(BMI)、不孕年限、不孕类型、基础内分泌指标[卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、黄体生成素(LH)]、移植日子宫内膜厚度。②比较两组患者的妊娠结局，包括：早期流产率、晚期流产率、足月产率、早产率、低体质量儿发生率、出生新生儿的平均体质量、出生缺陷发生率、性别比。③按年龄分层，分为年龄≤30岁组、30岁<年龄≤35岁组、年龄>35岁组，比较各组不同受精方式患者的妊娠结局。计算公式：早期流产率=孕12周内自然流产周期数/临床妊娠周期数×100%。晚期流产率=孕大于12周小于28周内流产周期数/临床妊娠周期数×100%。早产率=孕大于28周小于37周分娩周期数/临床妊娠周期数×100%。足月产率=足月新生儿数/单胎临床妊娠数×100%。低体质量儿发生率=胎儿出生体质量小于2 500 g的分娩数/总活产分娩数×100%[5]。胎儿出生缺陷发生率=出生缺陷数/总活产分娩数×100%。

1.3统计学分析

数据采用SPSS 26.0统计软件分析，计量资料以

表示，组间比较采用独立样本t检验或One-way ANOVA方差分析。计数资料以率(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组基本情况比较

IVF组和ICSI组单胎妊娠数分别为3 613例和1 416例。两组平均年龄、原发性不孕症与继发性不孕症比例、BMI比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。两组的不孕年限、子宫内膜厚度、FSH、LH、E2比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1两组基本情况比较

2.2两组妊娠结局比较

两组早期流产率、足月产率比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。具体见表2。

2.3各年龄组妊娠结局比较

年龄≤30岁组，IVF和ICSI患者早期流产率、足月产率比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。30岁<年龄≤35岁组和年龄>35岁组，IVF和ICSI患者早期流产率、晚期流产率、足月产率、早产率、低体质量儿发生率、出生缺陷发生率、性别比以及出生新生儿的平均体质量比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表3～5。

表2两组妊娠结局比较

表3年龄≤30岁组不同受精方式妊娠结局比较

表4 30岁<年龄≤35岁组不同受精方式妊娠结局比较

表5年龄>35岁组不同受精方式妊娠结局比较

3、讨论

3.1不同受精方式对单胎妊娠结局的影响

本研究入组标准为临床确诊为单胎妊娠并排除双胎以及双胎减为单胎的患者，避免了多胎妊娠及减胎对妊娠结局可能造成的影响，同时排除了子宫肌瘤、子宫内膜异位症及宫腔粘连、输卵管积水、子宫畸形等患者，以及排除了前次R-ICSI、卵子透明带畸形、供精、供卵的患者，使ICSI组的男性患者主要为男性因素即少弱精、严重少弱精，从而分析ICSI组少弱精、严重少弱精和ICSI本身是否对单胎妊娠结局及子代出生缺陷的影响，IVF组和ICSI组平均年龄、早期流产率、足月产率比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。由于年龄是临床妊娠的独立因素，也是影响出生率的最主要因素[6],两组年龄差异有统计学意义，因此将本研究的临床资料根据年龄进行分层，探讨不同受精方式对单胎妊娠结局的影响。

3.2年龄对单胎妊娠结局的影响

年龄≤30岁组，IVF和ICSI患者早期流产率、足月产率比较差异均有统计学意义。分析原因，ICSI组患者大部分为原发性不孕症，病因较单纯，主要为男性因素不育较多，而IVF组大部分为女性因素，不孕症病因更复杂，如多囊卵巢综合征、内分泌疾病等，增加了流产的发生风险[7],使年龄≤30岁组足月产率低于ICSI组。

通过3个年龄组纵向分析，发现随年龄增加，早期流产率逐渐增高，足月产率逐渐降低。早期流产率高与胚胎染色体异常有关[8],高龄患者配子染色体异常率增加，早期流产率增高。本研究结果显示：早期流产率随年龄增加而增高，而各年龄组的晚期流产率是相似的。本研究是回顾性研究，未进行流产组织染色体检查，可能与年龄大、染色体非整倍性、染色体异常有关，提示患者适龄生育非常重要。本研究结果显示：各年龄组IVF/ICSI早产率、低体质量儿发生率及出生新生儿的平均体质量比较差异均无统计学意义，说明在IVF单胎妊娠患者中，年龄≤30岁的患者ICSI组早期流产率低，足月产率高，可能原因为ICSI组不孕因素更单纯；在年龄>30岁的患者中，两种受精方式单胎妊娠结局相似，高龄患者若能安全度过孕早期，建议孕中晚期科学保胎，获得健康婴儿的概率相对增加。

3.3不同受精方式新生儿出生缺陷发生情况比较

大量文献[3,9,10]报道人类辅助生殖技术较自然受孕的新生儿出生缺陷发生率高，尤其在一些轻微但不严重的缺陷上，两者具有显著差异[11]。一些跟踪研究[12,13]表示对ICSI后出生的儿童进行长期随访发现发生泌尿生殖系统畸形的可能性增加，在IVF后出生的儿童并没有增加，可能与ICSI相关的父系遗传性生殖缺陷有关。在辅助生殖技术中，ICSI后出生的新生儿出生缺陷发生率似乎高于IVF,本研究显示ICSI组新生儿出生缺陷发生率略高于IVF组，随着年龄增加，ICSI组出生缺陷发生率逐渐升高，3个年龄组均高于IVF组，但差异无统计学意义。本研究仅统计新生儿出生畸形，而非长期跟踪随访，以后需增加随访次数及样本量；同时，随着新生儿生长，随访年限增加，新生儿出生缺陷发生率有所增加[14,15],应针对出生婴儿不同年龄段增加随访次数。另外，ICSI是由胚胎学家人为挑选精子，而非精子自然竞争选择，可能将男性不育的遗传因素传给下一代，使新生儿出生缺陷发生率随着母亲年龄增加而逐渐升高[16]。希望以后按照不同年龄、不同时段对ICSI后出生儿童进行随访，评估ICSI技术对子代出生缺陷和表观遗传学的影响，这也是以后研究的重点，提示在以后的工作中应严格不育症患者的ICSI适应证，减少不必要的ICSI受精，注意随访婴儿的出生缺陷发生情况，以更好地指导临床工作。

3.4不同受精方式婴儿出生性别比

秦祖兴等[17]报道：在不同受精方式年龄>35岁患者中，男女性别比达到了1.51,男婴比例较高。本研究与其报道有所不同，所有不孕症患者为新鲜胚胎移植且为受精后第3天卵裂期胚胎移植，IVF/ICSI不同受精方式出生婴儿男女性别比为1.04 vs. 1.00,性别比相似，差异无统计学意义，和Bu等[18]报道结果相同，主要原因为本研究为新鲜胚胎移植，单胎妊娠，且主要在受精后第3天卵裂期胚胎移植[19],精液处理为密度梯度处理。在3个年龄组中，年龄≤30岁组男女性别比为1.02 vs. 1.05,不同受精方式出生婴儿男女性别比相似，即ICSI受精方式对性别比影响不大。研究[20]显示：随着年龄增加，年龄>30岁组ICSI男婴比例降低，可能由于随着男性年龄增加，精子质量差，携带Y染色体的精子畸形率高，更多的携带X染色体的精子被胚胎学家选择进行ICSI,从而影响性别比。因此，在以后的辅助生殖技术中，ICSI技术对性别比的影响需要进一步关注和思考。

综上所述，年龄是影响单胎妊娠结局的主要因素，高龄患者因配子染色体异常率增加，早期流产率增加，如能安全度过孕早期，孕中晚期科学保胎，可获得好的妊娠结局，随着年龄增加，新生儿出生缺陷发生率有逐渐增高的趋势；在不同受精方式中，ICSI组出生缺陷发生率有高于IVF组的趋势；年龄≤30岁的患者，ICSI组早期流产率低，足月产率高，可能与ICSI组不孕因素更单纯，而IVF组患者不孕因素更复杂有关，提示进入周期前调整好女性患者各项指标有助于增加保胎成功的概率。在年龄>30岁的患者中，两种受精方式的单胎妊娠结局相似，提示应严格把控ICSI适应证，减少人为因素干预，遵循自然规律。

参考文献:

[1]黄国宁,孙海翔.体外受精-胚胎移植实验室技术[M].第1版.北京:人民卫生出版社,2012:227-228.

[2]黄荷凤.现代辅助生育技术[M].第1版.北京:人民军医出版社,2003:167-179,213.

[5]胡琳莉,黄国宁,孙海翔,等.辅助生殖技术临床关键指标质控专家共识[J].生殖医学杂志,2018,27(9):828-835.

[17]秦祖兴,唐永梅,牟联俊,等.不同年龄患者IVF-ET单胎妊娠临床结局的比较[J].中国优生与遗传杂志,2016,24(9):107-109.

基金资助:河北省医学科学研究重点课题(20210602);河北省重点研发计划项目(20377714D);

文章来源:张坤,曹金凤,杨阳等.不同受精方式对单胎妊娠临床结局及出生缺陷发生情况的影响[J].中国妇幼保健,2024,39(03):492-496.