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宫颈腺癌的病理分类和分型的临床研究

2020-07-30 2916 上传者：管理员

摘要：宫颈癌是我国女性最常见的生殖道恶性肿瘤,宫颈腺癌的发病率呈上升趋势。目前宫颈腺癌的诊断和治疗仍然存在一些问题。近年来,国际上提出了一种新的宫颈浸润性腺癌病理分类,即国际宫颈腺癌标准和分类,和一种基于浸润方式的宫颈腺癌分型即Silva分型。本文将对宫颈腺癌的病理分类和分型进行阐述,并分析新的分类和分型系统在宫颈腺癌中的临床意义。

关键词：
Silva分型
国际宫颈腺癌标准和分类
宫颈腺癌
病理分类
预后
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子宫颈癌是最常见的妇科肿瘤,全球每年新发病例约53万例,死亡病例达26万例。随着宫颈癌筛查的普及,宫颈鳞状上皮内病变及宫颈鳞癌的发病率有所下降。然而,宫颈腺癌的发病率却呈上升趋势,在宫颈癌中的比例由5%升至20%左右。早期宫颈癌的预后相对较好,但是目前宫颈腺癌的诊断和治疗仍存在一些问题[1,2]:(1)高危型HPV持续感染是宫颈癌发生最重要的病因,大部分宫颈腺癌与HPV感染有关,但10%～15%的宫颈腺癌与HPV无关,这部分腺癌的病因尚不明确。(2)从形态学上,宫颈腺癌是一组异质性明显的肿瘤,具有不同的生物学特征及预后,世界卫生组织(WHO)的分类体系中将宫颈腺癌分为十余种病理类型。然而,国际妇产科联盟FIGO指南和美国国立综合癌症网络NCCN指南中对于宫颈腺癌的治疗,并没有根据病理类型制定不同的治疗方案。(3)FIGO分期是根据临床检查和病理结果制定的,对于肉眼不可见的肿瘤是根据显微镜下肿瘤浸润深度确定分期的。然而,宫颈腺癌浸润深度的精确测量一直是病理诊断中的难点。

针对以上问题,美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的病理学家Soslow等在2017年制定并验证了一种新的宫颈浸润性腺癌病理分类,即国际宫颈腺癌标准和分类(IECC)[3]。针对HPV相关的普通型宫颈腺癌,美国MD安德森癌症中心的著名妇产科病理学家Silva领导的研究小组在2013年提出了基于浸润方式的宫颈腺癌分型[4],在2015年验证了这种分型,并将这种分型命名为Silva分型系统[1,5]。本文主要对宫颈腺癌的IECC分类及Silva分型系统的最新研究进展进行综述。

1、国际宫颈腺癌标准和分类(IECC)

1.1分类标准

该分类系统是基于苏木素和伊红(HE)染色,根据镜下形态学对所有类型的腺癌进行分类。尽管免疫组织化学染色和HPVRNA原位杂交可提高分类的准确性,但不是必需的。该分类系统将宫颈腺癌分为两大类:HPV相关腺癌(HPVA)和非HPV相关腺癌(NHPVA)。

HPV相关腺癌:在高倍镜下观察到容易识别的核分裂和凋亡小体的腺癌即为HPV相关腺癌,根据胞浆的特征可以进一步分为亚型,亚型分类与目前存在的分类系统一致。亚型包括普通型、绒毛管型、黏液非特指型、黏液肠型、黏液印戒细胞型、浸润性复层产生黏液的癌(iSMILE)。非HPV相关腺癌:高倍镜下不易观察到核分裂和凋亡小体。如果在200倍镜下观察到局灶的或模糊的HPV相关腺癌的特征,暂定为非HPV相关腺癌。非HPV相关腺癌包括:子宫内膜样腺癌、胃型腺癌、透明细胞癌、中肾管癌、浆液性癌。根据WHO和IECC的标准不能分类的腺癌归为非特指型浸润癌。

Soslow团队根据IECC的分类标准,对409例宫颈腺癌进行分类,其中73%为普通型,10%为胃型,9%为HPV相关的黏液腺癌,3%为透明细胞癌,2%为非特指型腺癌。研究者利用p16免疫组化染色和高危型HPVRNA原位杂交的技术验证了HE染色的IECC分类诊断,结果表明,普通型腺癌中76%为p16+/HPV+,4.7%为p16+/HPV-,11.5%为p16-/HPV+,7.4%为p16-/HPV-。黏液腺癌包括HPV相关腺癌(非特指型、肠型、印戒细胞型和iSMILE)和非HPV相关腺癌(胃型)。IECC分类中100%的HPV相关腺癌表现为HPV阳性,而23例胃型腺癌中33%为p16阳性。在诊断HPV相关腺癌方面,HPVRNA原位杂交技术比p16免疫组化具有更高的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值。该团队认为,IECC诊断标准可取代WHO的标准,但是需要更多的临床研究和基因组学研究进一步证实这一结论[3]。图1显示了宫颈腺癌IECC分类和WHO分类的异同。

Hodgson等[6]验证了IECC的分类,并比较了IECC和WHO分类的可重复性及病理医生分类结果的一致性。结果表明,采用IECC标准病理医生观察结果的一致性显著高于采用WHO标准的一致性;在重复性方面,WHO分类的重复性较差,而IECC分类的重复性较好。该团队的研究结果同样支持IECC分类标准应该代替WHO的分类标准。

图1宫颈腺癌IECC分类和WHO分类的比较

1.2临床意义

Soslow所在的团队比较了HPV相关腺癌和非HPV相关腺癌患者的临床特征和生存时间[7]。结果表明,与HPV相关腺癌相比,非HPV相关腺癌的肿瘤更大、发病年龄更大、临床分期更晚,其中50%以上患者诊断时已为FIGO分期Ⅱ～Ⅳ期。生存分析结果表明,HPV相关腺癌患者的总体生存期、无病生存期及无进展生存期均比非HPV相关腺癌患者的更长。亚组分析发现,同样伴有淋巴管浸润(LVI)的患者中,HPV相关腺癌患者的生存期比非HPV相关腺癌患者更长;术后无辅助治疗的患者中,HPV相关腺癌患者的预后更好。这表明IECC分类在判断宫颈腺癌的预后中有重要的意义。

2、宫颈腺癌Silva分型系统

2.1分型标准

Silva分型系统是基于肿瘤的浸润方式进行分类的,分为A、B、C三型。该分类系统仅适用于HPV相关的普通型宫颈腺癌。A型的特点:生长方式为推挤式生长,无破坏性的间质浸润;界限分明、轮廓完整的腺体,多成群分布;无单个或游离的癌细胞;无LVI;腺体内部可有复杂生长方式,如筛状、乳头状等;无实性生长。B型轮廓完整的腺体呈局灶的破坏性浸润,单个或小团癌细胞从腺体中分离出来;腺体边界不规则或不清楚;周围间质出现局灶的纤维组织增生、炎症浸润;可见LVI;无实性的生长方式。C型弥漫的破坏性浸润,特征是弥漫的浸润性腺体伴有广泛的间质增生反应;腺体成角或者伴有小管,开放性腺体穿插其间;筛状或乳头状的融合性生长充满低倍镜视野(4倍或5mm);可见实性或低分化的肿瘤成分;可见LVI。代表性图片见图2。

图2宫颈腺癌Silva分型系统

2.2临床意义

Silva分型项目的组织标本是来自全球12家医学研究机构的352例普通型宫颈浸润性腺癌[1],标本通过宫颈锥切/环形电切术、根治性宫颈切除术或子宫切除术获得。根据Silva分型的标准,共73例(20.7%)诊断为A型,90例(25.6%)诊断为B型,189例(53.7%)诊断为C型。73例A型腺癌均无LVI,均无淋巴结转移,FIGO分期均为Ⅰ期,均无复发;90例B型腺癌中,24例(26.6%)存在LVI,仅4例(4.4%)有淋巴结转移,FIGO分期均为Ⅰ期,仅1例出现复发;189例C型腺癌中,117例(61.9%)存在LVI,45例(23.8%)出现淋巴结转移,157例(83%)为Ⅰ期,32例(17%)为Ⅱ～Ⅳ期,41例(21.5%)出现复发,18例死于宫颈癌。Spaans等[8]利用82例标本验证了Silva分型与患者预后的关系,得出了类似的结论。宋光耀等研究了Silva分型在78例子宫颈腺癌中的意义,结果表明,Silva分型与临床分期、肿瘤厚度、LVI相关,但是并没有观察到Silva分型与复发率及死亡率的相关性,可能是样本量较小的原因造成[9]。

Silva团队还单独分析了与C型腺癌患者预后相关的因素,结果发现肿瘤大小、水平扩散和淋巴结转移与患者的预后显著相关,而浸润深度和LVI与患者的预后无显著相关性[10]。Alvarado-Cabrero等分析了肿瘤生长方式与C型腺癌患者预后的关系,将189例C型腺癌进行亚组分类,分为弥漫破坏、融合生长、广泛线性破坏、条带样淋巴浸润、实性生长和微乳头型。结果表明,44%表现为混合型,微乳头型肿瘤均伴有淋巴结转移,弥漫破坏型肿瘤患者复发的风险更高。这提示尽管C型腺癌的侵袭性较高,但也具有一定的异质性。因此,C型腺癌患者的预后因素有待进一步验证。

虽然Silva分型系统仅适用于HPV相关的普通型宫颈腺癌,但Stolnicu等研究了Silva分型在HPV相关和非HPV相关腺癌(按照IECC分类)中的意义。结果发现,所有非HPV相关腺癌均为C型,HPV相关腺癌中76.0%为C型,14.7%为A型,9.3%为B型。非HPV相关腺癌中,LVI和淋巴结转移更常见。在C型的HPV相关腺癌中,临床分期、LVI及肿瘤直径与淋巴结转移显著相关。在所有的C型腺癌患者中,HPV相关腺癌比非HPV相关腺癌的复发率更低,生存时间更长;但是,根据临床分期调整后,两组的复发率和生存期并无统计学差异。该研究验证了Silva分型系统仅适用于HPV相关腺癌。

Silva分型系统对宫颈腺癌患者的治疗方案有重要的提示意义[8]。Silva团队建议:对于A型腺癌,无LVI,无淋巴结转移和复发,并且无需区分原位腺癌和早期浸润性腺癌,因此,对于这类患者可采用宫颈锥切术,如切缘阴性,可保留子宫体,避免淋巴结清扫和辅助治疗;对于B型腺癌患者,可采用单纯子宫切除术+前哨淋巴结活检,若存在淋巴结转移或LVI,推荐术后辅助治疗;对于C型腺癌,复发和转移的比例较高,推荐采用根治性手术+淋巴结清扫术+术后辅助治疗。

3、小结

虽然Silva分型系统和IECC系统都是基于回顾性研究而制定的,但是对于判断宫颈腺癌的预后和制定治疗方案有重要的意义。在未来研究中,需更多的前瞻性研究明确这两种分类系统在宫颈腺癌预后和指导治疗中的意义。目前国内关于这方面的研究报道较少,需更多的临床研究进行验证。专科病理医师在条件允许的情况下,可尝试在宫颈腺癌的病理报告中使用Silva分型和IECC分类。同时,临床医生应了解这两种分类系统在宫颈腺癌中的意义。

参考文献：

[9]宋光耀,王玮,王亚萍,等.SiLva分型在子宫颈腺癌中的应用及临床意义[J].中华妇产科杂志.2019,54(1):13-18

宗丽菊,陈杰,向阳.宫颈腺癌病理分类及分型的研究进展[J].现代妇产科进展,2020,29(07):543-545.

基金:国家自然科学基金资助项目(No:81772783);中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2017-I2M-1-002)