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间苯三酚对有移植失败史患者冻融胚胎移植临床结局影研究

2024-04-26 92 上传者：管理员

摘要：目的分析既往有移植失败史的患者冻融胚胎移植(FET)术后肌内注射间苯三酚对患者临床妊娠结局的影响。方法回顾性分析2014年1月—2021年12月FET周期中既往有移植失败史的1 290例患者的相关临床资料，根据FET术后是否肌内注射间苯三酚，分为间苯三酚组(622例)和对照组(668例)。比较两组患者的临床妊娠结局及患者用药后的不良反应。结果两组患者的年龄、不孕年限、体质量指数(BMI)、抗苗勒管激素(AMH)、窦卵泡数(AFC)、不孕类型、内膜准备方案、移植日子宫内膜厚度、移植优胚数对比，差异均无统计学意义(均P>0.05)。间苯三酚组临床妊娠率(63.2%)显著高于对照组(57.6%),差异有统计学意义(χ2=4.14,P<0.05),两组胚胎种植率、多胎妊娠率、流产率、异位妊娠率、活产率、早产率、剖宫产率、新生儿畸形率相比，差异均无统计学意义(均P>0.05)。在间苯三酚使用过程中及使用后均未观察到药物不良反应，无不适主诉或过敏反应。结论间苯三酚能显著提高既往有移植失败史患者FET术后的临床妊娠率，明显改善临床妊娠结局，且未发现胎儿致畸作用及药物不良反应。

关键词：
冻融胚胎移植
子宫内膜容受性
子宫内膜蠕动波
移植失败史
间苯三酚
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目前，人类辅助生殖技术有了很大程度提高，妊娠率也趋于稳定，但仍存在妊娠失败可能。经历1次移植失败后，患者心理及经济负担加重，促使临床不断改善前次周期的不足，以追求更高的妊娠率。胚胎移植术后子宫内膜容受性是胚胎是否着床的关键[1,2],而子宫收缩导致的子宫内膜蠕动波则是影响子宫内膜容受性较重要的环节[3,4]。研究[5]表明：随着胚胎移植术后子宫内膜蠕动波频率的增高，患者的着床率、临床妊娠率、持续妊娠率呈下降趋势，提示通过监测子宫蠕动波的频率变化可间接预测患者的临床妊娠结局。间苯三酚是种非罂粟碱类、非阿托品类的亲肌性、纯平滑肌解痉药，目前较多用于妇科、产科临床解痉治疗，然而生殖助孕后用药抑制子宫收缩的相关报道较少，且使用方法及用药时间各异。因此，本研究回顾性分析了2014年1月—2021年12月厦门大学附属妇女儿童医院生殖医学科既往有≥1次移植失败史的冻融胚胎移植(FET)周期，比较接受间苯三酚治疗与未接受间苯三酚治疗两组患者的相关指标及临床妊娠结局，探索既往有移植失败史的FET患者运用间苯三酚后妊娠结局的改变，为改善此类患者移植后的妊娠结局提供依据。

1、资料与方法

1.1资料来源

收集2014年1月—2021年12月在厦门大学附属妇女儿童医院生殖医学科进行FET助孕周期治疗的1 290例患者相关临床数据。纳入标准：①既往有≥1次胚胎移植(FET或鲜胚移植)失败史；②年龄<40岁；③移植日子宫内膜厚度≥8 mm;④移植2枚D3胚胎。排除标准：①有影响FET结局的生殖系统疾病，如：子宫腺肌病、子宫肌瘤、子宫内膜息肉、宫腔粘连、输卵管积水、生殖系统结核、子宫畸形等；②移植手术困难者；③有复发性流产病史者；④由于各种原因取消FET周期；⑤移植前经阴道超声提示有明确宫腔积液。根据FET术后是否给予间苯三酚肌内注射，分为间苯三酚组(622例)和对照组(668例)。本研究已经通过伦理审查。

1.2方法

1.2.1冻融胚胎内膜准备方案

FET周期采用人工周期、自然周期或促排卵周期行内膜准备。患者月经周期的第2～3天返诊，按照各自冻融胚胎周期方案进行内膜准备。人工周期者，月经期开始给予戊酸雌二醇片(补佳乐，DELPHARM Lille S.A.S.,J20171038,1 mg/片)口服，4～6 mg/d,服药期间定期应用经阴道超声对子宫内膜形态及子宫内膜厚度进行监测，根据经阴道超声结果及时调整戊酸雌二醇剂量，药物最大剂量为9 mg/d;口服戊酸雌二醇片后13～20 d,经阴道超声监测子宫内膜厚度≥8 mm时给予地屈孕酮片(达芙通，Abbott Biologicals B.V.,HJ20170221,10 mg/片)口服，40 mg/d,行内膜孕激素转化，转化后第4天行卵裂期胚胎移植，移植后继续维持原用药并阴道应用黄体酮阴道缓释凝胶(雪诺同，Fleet laboratories limited, H20140552,90 mg/支),90 mg/d,至验孕日。自然周期者，按卵泡发育规律，定期应用经阴道超声对卵泡大小及子宫内膜形态、厚度进行监测，结合血清雌二醇(E2)、黄体生成素(LH)、孕酮(P)了解排卵时机，排卵后予地屈孕酮20 mg/d口服，排卵后3 d移植卵裂期胚胎，移植后继续维持原用药并阴道应用黄体酮阴道缓释凝胶，90 mg/d,至验孕日。促排卵周期者，月经期起运用促排卵药物并根据卵泡发育情况酌情调整用药，余过程同自然周期。

1.2.2间苯三酚的应用

间苯三酚组患者在FET移植手术后1 h内肌内注射间苯三酚注射液(南京恒生制药有限公司，H20046766,40 mg/支)40 mg;并于移植后第1～3天再次肌内注射间苯三酚注射液，40 mg/次，2次/d。对照组患者未肌内注射间苯三酚注射液。

1.2.3观察指标

1.2.3.1主要评价指标

比较两组患者的年龄、不孕年限、不孕类型(原发性、继发性)、体质量指数(BMI)、抗苗勒管激素(AMH)、窦卵泡数(AFC)、冻融胚胎内膜准备方案、移植日子宫内膜厚度、移植优胚数等一般情况，并统计两组患者的临床相关指标，包括：胚胎种植率、临床妊娠率、异位妊娠率、多胎妊娠率、流产率、活产率、新生儿畸形率等，建立资料数据库用于数据统计。比较间苯三酚组与对照组的一般资料、胚胎情况及临床妊娠结局。分析患者用药后的不良反应。

1.2.3.2妊娠结局判定

胚胎移植术后13 d,检测血清β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)≥10 mIU/ml,判定为验孕阳性。在胚胎移植术后28～30 d,经阴道超声检查发现孕囊者判定为临床妊娠。经阴道超声检查未发现孕囊，且血清β-hCG值持续下降者判定为生化妊娠。经阴道超声检查发现宫腔外孕囊者，判定为异位妊娠；或宫腔内未探及孕囊，但血清β-hCG持续增高，经临床诊断后判定为异位妊娠。经阴道超声检查发现宫腔内≥2个孕囊或胚芽者为多胎妊娠。妊娠<28周妊娠丢失者为流产。妊娠大于28周但未满37周分娩者为早产。胎儿活产(含早产)者为活产周期。

1.2.3.3临床指标

临床妊娠率=临床妊娠周期数/移植周期数×100%;着床率=经阴道超声检查发现孕囊数/移植胚胎总数×100%(单卵双胎者孕囊数计为1,双卵双胎者孕囊数计为2);异位妊娠率=异位妊娠周期数/临床妊娠周期数×100%;多胎妊娠率=多胎妊娠周期数/临床妊娠周期数×100%;流产率=流产周期数/临床妊娠周期数×100%;早产率=早产周期数/分娩周期数×100%;新生儿畸形率=畸形胎儿数/出生胎儿数×100%。

1.3统计学分析

采用SPSS 23.0统计软件进行相关数据的统计学分析。符合正态分布的计量资料采用

表示，组间数据比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料采用M(P25,P75)表示，组间数据比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料采用[例(%)]表示，数据比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组患者相关指标比较

两组患者的年龄、不孕年限、BMI、AMH、AFC、不孕类型、内膜准备方案、移植日子宫内膜厚度、移植优胚数对比，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

2.2两组患者妊娠结局比较

间苯三酚组临床妊娠率显著高于对照组(P<0.05),两组胚胎种植率、多胎妊娠率、流产率、异位妊娠率、活产率、早产率、剖宫产率、新生儿畸形率相比，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表2。患者在间苯三酚使用过程中及使用后均未观察到药物不良反应，未出现包括皮疹、恶心、呕吐、胸闷、心慌、头晕、呼吸困难等在内的不适主诉或过敏反应。

表1两组患者相关指标比较

表2两组患者妊娠结局比较(%)

3、讨论

胚胎移植是体外受精-胚胎移植(IVF-ET)流程中的关键步骤，是独立影响患者妊娠结局的重要环节[6,7]。移植成功与否取决于胚胎质量和子宫内膜容受性两大要素[8]。子宫收缩导致的子宫内膜蠕动波频率增加、振幅改变是子宫内膜容受性降低的重要因素。在正常月经周期中，子宫收缩在月经不同时期的特点与子宫相应的生殖功能一致。子宫内膜蠕动波的频率和振幅从早卵泡期至排卵期逐渐增强，到黄体期逐渐减弱甚至消失，波形也随月经不同时期而不同。在IVF-ET周期中，子宫内膜蠕动波的频率与患者妊娠结局有关。Chung等[9]分析发现：胚胎移植术后5 min蠕动波频率增高的患者，其活产率显著下降，提示可以检测移植术后子宫蠕动波的频率，从而预测患者临床妊娠结局。

除了患者自身的蠕动波差别外，外界多种因素均会增加移植手术前后子宫收缩频率，促使子宫内膜蠕动波振幅及波形异常，使子宫内膜血流灌注量减少，从而影响子宫内膜容受性，导致患者临床妊娠率、持续妊娠率及胚胎种植率下降。IVF超促排卵过程或人工周期FET使用外源性雌激素药物，导致体内超生理剂量雌激素水平增高，使前列腺素受体与子宫缩宫素受体表达上调；在胚胎移植手术操作时手术对宫颈的刺激，移植导管移动触碰子宫内壁及移植困难，手术时间延长等均会导致子宫局部前列腺素和缩宫素的合成与释放增加；IVF中子宫内膜异位症患者，缩宫素受体在子宫肌层内表达增高，前列腺素及内皮素产生过多，从而增加子宫内膜蠕动；辅助生殖患者在长期的就医治疗中，会产生焦虑、抑郁、紧张的情绪，在移植日更明显，这些情绪可诱发子宫内膜蠕动异常[3,10,11,12]。如何有效抑制子宫收缩，促进胚胎着床，降低妊娠后的流产率，是目前生殖领域研究的焦点。在胚胎移植前后使用宫缩抑制药物可能是改善临床结局最简便、有效的方法。

间苯三酚可选择性作用于泌尿生殖道及胃肠道痉挛平滑肌，解除平滑肌痉挛，但对平滑肌的正常收缩，如尿道括约肌、胃肠道、胆管括约肌及子宫肌的生理收缩幅度与节律均无影响。间苯三酚与其他解痉药相比安全性较高，不会产生心律失常、心率加快、低血压、头晕目眩等抗胆碱样副作用[13,14],皮疹、荨麻疹等不良反应的发生率极低[15]。由于间苯三酚起效快、选择性高、解痉效果明显，且不良反应较小，目前广泛应用在妇产科领域，如：缓解痛经、妊娠剧吐症状；先兆流产保胎；人工流产、取环及宫腔镜检查等宫腔手术前软化宫颈，减轻手术中子宫痉挛性疼痛；分娩时消除宫颈水肿，促进产程进展等[16]。目前，未见报告间苯三酚有致畸、致突变性，流行病学研究也尚未发现其对胚胎、胎儿的发育有致畸、致癌及致突变的不良影响。间苯三酚为孕期B类药物，在胚胎移植前后及妊娠期患者的临床应用中较安全。

Xu等[17]于2013年首次研究报道，在移植前后使用间苯三酚能有效抑制子宫内膜蠕动波，从而提高患者临床妊娠率，改善其妊娠结局。陈欢欢等[18]研究发现：对出现子宫内膜负向蠕动波的IVF/卵细胞质内单精子注射(ICSI)的患者，移植手术前12 h静脉滴注80 mg间苯三酚，2次/d,共3 d,可以使子宫内膜负向蠕动波频率降低，抑制子宫平滑肌收缩，提高患者移植后的临床妊娠率。黎淑贞等[19]研究报道：对IVF-ET患者移植术前3 min静脉推注80 mg间苯三酚，能有效抑制子宫收缩，有利于胚胎植入，有助于提高患者单优胚移植后的临床妊娠率及胚胎种植率。池艳等[20]在人工周期FET患者胚胎移植前1 d至移植后3 d,在黄体支持治疗基础上加用肌内注射间苯三酚40 mg, 2次/d,相比于单纯黄体支持治疗，其生化妊娠率、临床妊娠率、胚胎种植率、活产率均显著升高，而两组多胎率、异位妊娠率及流产率差异均无统计学意义，间苯三酚组未观察到药物不良反应及新生儿出生缺陷。耿旭景等[21]回顾性分析4 289例IVF-ET治疗的不孕症患者资料，发现移植术中静脉滴注间苯三酚80 mg能使患者胚胎种植率及临床妊娠率显著提高，流产率降低。土增荣等[22]研究发现：在反复种植失败的FET患者中移植前1 h静脉注射80 mg间苯三酚，能有效抑制子宫收缩，使胚胎种植率、临床妊娠率显著提高，提示间苯三酚在改善反复种植失败FET患者的子宫内膜容受性方面发挥积极作用。李赛姣等[23]回顾性分析IVF/ICSI鲜胚移植患者，发现在移植术后1 h内静脉滴注80 mg间苯三酚，并持续滴注3 d,能改善患者临床妊娠结局，显著降低流产率，提高活产率。张娇等[24]研究发现：间苯三酚可以降低子宫螺旋动脉阻力，减少子宫内膜负向蠕动波，提高FET后临床妊娠率，且持续间苯三酚用药效果更佳。

大多数首次移植患者未合并子宫内膜容受性问题，故临床较容易妊娠，用间苯三酚未达到治疗效果；反复种植失败患者除了子宫内膜容受性影响外，还存在更复杂的不孕原因。因此，本研究纳入既往有移植失败史的FET患者，通过用药后的数据分析，以期改善此类患者移植后的妊娠结局。本研究表明：既往有移植失败史的患者，FET后运用间苯三酚能显著提高患者的临床妊娠率，因活产率受孕期较多因素影响，故活产率虽高于对照组，但差异无统计学意义，两组异位妊娠率、流产率、早产率、新生儿畸形率差异均无统计学意义。

综上所述，使用间苯三酚可减少子宫肌层收缩，减少子宫内膜蠕动波发生，缓解子宫肌层收缩导致的小血管痉挛，通过降低子宫螺旋动脉血流阻力，增加子宫内膜血流灌注来改善子宫内膜容受性，从而促进胚胎着床，改善患者临床结局。对于既往有移植失败史的FET患者，运用间苯三酚可提高其临床妊娠率，且间苯三酚的价格较低，不良反应较小，临床上容易被患者接受及在临床推广。

参考文献:

[13]王蓉华,孙秀娟,李倩,等.海洋功能分子间苯三酚的研究进展[J].中国生物工程杂志,2015,35(10):115-121.

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[18]陈欢欢,洪莉.间苯三酚对IVF/ICSI-ET治疗出现子宫内膜负向蠕动波的不孕患者的临床效果分析[J].中国计划生育和妇产科,2017,9(8):65-67,76.

[19]黎淑贞,陈希曦,黎平,等.间苯三酚在冻融胚胎移植中的应用[J].中国计划生育学杂志,2017,25(3):173-176.

[20]池艳,覃捷,黄红艺,等.间苯三酚在人工周期冻融胚胎移植助孕中的应用[J].广西医科大学学报,2019,36(6):998-1001.

[21]耿旭景,毛跟红,赵冬梅,等.间苯三酚对体外受精-胚胎移植结局的影响[J].中华生殖与避孕杂志,2020,40(7):547-553.

[22]土增荣,高瑞璠,王丽媛,等.间苯三酚与阿托西班在反复种植失败者行解冻胚胎移植的比较研究[J].中国药物与临床,2020,20(11):1765-1767.

[23]李赛姣,尚叶,尹太郎,等.间苯三酚对IVF/ICSI鲜胚移植患者妊娠结局的影响[J].生殖医学杂志,2021,30(4):490-495.

[24]张娇,凌文娟,高静.间苯三酚不同给药方案在人工周期冻融胚胎移植患者中的应用效果[J].中国性科学,2022,31(2):40-44.

基金资助:白求恩•医学科学研究基金(QL002DS);福建省厦门市医疗卫生指导性项目(3502Z20209195);

文章来源:张玲,黄惠,林津,等.间苯三酚对有移植失败史患者冻融胚胎移植临床结局影响的研究[J].中国妇幼保健,2024,39(09):1638-1641.