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多囊卵巢综合征患者个体化辅助生殖助孕策略与难点

2024-06-21 96 上传者：管理员

摘要：多囊卵巢综合征(PCOS)是导致育龄期女性不孕的重大疾病之一，严重影响患者身心健康。PCOS患者往往存在下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常和代谢紊乱，严重损害正常的生殖过程。辅助生殖技术是PCOS相关不孕症的重要治疗手段，但患者的卵巢高反应状态使卵巢过度刺激综合征(OHSS)的风险升高，增加患者的治疗风险与经济负担。为提高妊娠率、减少OHSS风险、改善辅助生殖助孕的临床结局，临床医生需要在辅助生殖助孕的全过程进行综合干预。如何全面优化PCOS患者辅助生育助孕过程的管理策略是近年来的研究热点。本文旨在结合本团队既往的研究结果和临床经验，从超促排卵前的预处理、卵巢刺激方案、促排药物类型和剂量、OHSS预防策略等方面对目前PCOS患者辅助生殖助孕策略的现状和难点进行评述，以期进一步推动PCOS患者个体化辅助生殖助孕策略的临床应用和科学研究。

关键词：
卵巢过度刺激综合征
多囊卵巢综合征
妊娠结局
育龄期女性
辅助生殖技术
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多囊卵巢综合征(Polycystic ovarian syndrome, PCOS)在育龄期女性中患病率为8%～13%,显著增加了患者不孕的风险，约80%排卵障碍性不孕女性患有PCOS[1]。对于有生育需求的患者，体外受精-胚胎移植(In vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET)是诱导排卵治疗失败后的重要治疗方法。PCOS患者属卵巢高反应人群，在促排过程中可能出现过多卵泡发育，增加卵巢过度刺激综合征(Ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)的风险和影响胚胎移植时机。且PCOS患者体内紊乱的内分泌代谢和氧化应激状态会影响卵母细胞和胚胎质量、内膜容受性，导致远期并发症。为减少并发症风险、改善胚胎质量、提高妊娠率、缩短患者的妊娠等待时间，制定个体化的促排策略是十分重要的，本文主要对PCOS患者辅助生殖助孕的促排卵治疗过程进行评述，包括促排卵前的预处理、控制性卵巢刺激(Controlled ovarian stimulation, COS)方案的选择、促性腺激素(Gonadotrophin, Gn)种类的选择、Gn启动剂量的评估、OHSS的预防等。

1、PCOS超促排卵前的预处理

下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱和糖脂代谢异常是PCOS重要的发病基础，对辅助生殖助孕的治疗结局也存在显著影响。为改善促排卵效果、减少妊娠并发症风险，建议对患者进行全面的治疗前评估和预处理。

PCOS患者常合并代谢紊乱，约31%的患者伴有糖耐量减低，约50%～70%的患者合并胰岛素抵抗，并增加高脂血症、肥胖、代谢综合征等风险[2]。一方面，体内异常水平的血糖、血脂可能直接作用于HPO轴，加重性激素紊乱和排卵障碍，另一方面，糖脂代谢紊乱可诱导加重氧化应激，引起全身炎性反应，导致卵母细胞和颗粒细胞线粒体功能障碍、内质网应激，影响卵泡发育和卵母细胞质量[3]。此外，高胰岛素和胰岛素抵抗可引起子宫内膜蜕膜化、胎盘形成和血管生成等过程相关信号表达异常，使蜕膜细胞线粒体形态和数目异常，活性氧水平升高，胚胎着床界面黏附分子表达减少，滋养细胞的DNA损伤增加，引起细胞凋亡，并增加出血和血栓形成的风险，从而影响胚胎着床和继续妊娠[4,5]。

PCOS的病因包括遗传因素和环境因素，不同临床表现亚型患者的遗传背景和发病机制存在差异，对远期并发症的发生风险也存在影响[6,7,8]。PCOS的传统分型主要依据排卵情况、高雄表现和卵巢形态，可在一定程度上反映患者的临床表型，但由于未纳入患者的内分泌代谢异常状态，因此影响对治疗结果预测的准确性。肥胖与PCOS患者每移植周期的临床妊娠率降低有关，且随着体质指数(BMI)升高，患者的累积临床妊娠率、累积活产率均出现下降，流产率有升高趋势[9,10]。血脂、血糖、血压异常等引起的代谢综合征可能降低PCOS患者IVF的累积妊娠率[11]。为了进一步研究代谢异常对PCOS患者IVF(In vitro fertilization, IVF)的影响，本团队通过聚类分析将PCOS患者根据临床表现分为代谢型、生殖型和中间型，代谢型患者的BMI、空腹胰岛素、空腹血糖水平更高，生殖型患者的睾酮、性激素结合球蛋白、促卵泡刺激素(Follicle stimulating hormone, FSH)、促黄体生成素(Luteinizing hormone, LH)水平更高，结果发现肥胖、胰岛素抵抗等代谢异常可显著降低胚胎质量和着床能力[12]。因此，对PCOS患者进行全面的评估和准确的分型对于指导治疗和改善预后具有非常重要的意义。

在临床诊疗过程中，建议对PCOS患者进行全面的评估，排查患者是否存在超重/肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量异常、高脂血症等糖脂代谢障碍，对患者进行科学的、个体化的PCOS饮食、运动、及生活方式的管理，并予以适当的药物干预，以改善患者的卵泡发育、卵母细胞和胚胎质量以及内膜容受性。

2、COS方案的选择

适宜的COS方案可使患者获得足够的优质胚胎，对子宫内膜容受性无不良影响，同时减少卵巢过度刺激的风险。临床上主流的COS方案有促性腺激素释放激素激动剂长方案(包括卵泡期长方案、黄体期长方案)和拮抗剂方案等。建议根据患者的个体特征选择适宜的促排方案。

由于拮抗剂方案可显著降低OHSS发生率，因此逐渐成为PCOS患者的首选方案。但拮抗剂方案未对患者进行降调节，因此下丘脑-垂体-卵巢轴的功能紊乱会干扰卵泡对促排卵药物的反应性，并可能影响卵母细胞质量[13]。降调节可抑制炎性反应，提高子宫内膜胞饮突和整合素表达水平[14],改善子宫内膜容受性[15]。拮抗剂方案的新鲜移植周期妊娠率较低可能与以下因素有关，一方面拮抗剂可与子宫内膜上的受体结合，诱导内膜间质细胞凋亡、抑制c-kit受体等着床相关因子表达[16],另一方面拮抗剂存在溶黄体作用，且部分患者可能应用激动剂扳机，内源性LH峰持续时间短且LH总体水平低，增加黄体功能不全的风险[17]。

PCOS患者间的个体差异是影响促排卵结局的重要因素。对于合并肥胖的PCOS患者，激动剂方案在累积妊娠率方面更有优势[18]。本团队前期的研究发现，BMI≥24 kg/m2的超重患者通过激动剂方案可获得更多的可移植胚胎。当PCOS患者的基础LH/FSH水平、AMH水平相对较低时，卵泡期长方案不增加重度OHSS的风险，且临床妊娠率高于拮抗剂方案[17]。因此，对于生殖轴功能紊乱程度较轻的PCOS患者，建议考虑使用激动剂方案，但相关卵巢储备功能指标临界值的选择还需要更大样本的进一步的研究。

3、Gn种类的选择

PCOS患者在COS期间存在卵泡发育数多、卵泡不均匀、卵成熟率低等异常，不同来源、成分、修饰状态的Gn对卵泡生长的效用不同[19,20]。为控制卵泡募集、改善卵泡均一性和卵子成熟率、减少OHSS风险，选择恰当的Gn种类是非常重要的。

Gn的来源包括重组和尿源性。尿源性FSH(uFSH)的糖基化程度高，酸性程度更高，可增加抑制素B表达、减少内源性FSH水平，限制小卵泡募集。重组FSH(rFSH)的结构均一性更好、糖基化程度更低，与受体亲和力强，可使卵泡大量募集，但可能增加OHSS风险[21,22]。与尿促性素(Human menopausal gonadotropin, hMG)相比，高纯度尿促性素(Highly purified-hMG,HP-hMG)的纯度更高，含有10 IU的hCG免疫活性，且半衰期较长，与受体的亲和力更高[23,24]。在卵泡募集阶段，HP-hMG可使中小卵泡闭锁，但不减少大卵泡的数量，从而降低OHSS风险[25,26]。

本团队对于PCOS患者接受多种Gn促排的IVF助孕结局进行了比较，发现uFSH在促排期间所用剂量较高，但卵泡募集数、可利用胚胎数较少。rFSH的用量更少、用时更短，获得胚胎更多，但在新鲜周期移植妊娠率方面没有明显的优势，且OHSS风险、全胚冷冻率似乎较高。进口rFSH更利于获得优质囊胚，而国产rFSH更利于进行新鲜胚胎移植[27]。与上述药物相比，HP-hMG在COS期间大卵泡比例更高、卵泡均一性较好，卵子成熟率和胚胎质量更好，且扳机日E2、P水平更低，有利于降低OHSS风险和提高子宫内膜容受性[28]。这与其他研究[29,30,31]的结果也是相互印证的。HP-hMG的优势与其中hCG的作用机制有关，其通过cAMP/PKA信号通路介导激素合成和诱导卵母细胞成熟并排卵，并通过调节激素水平提高内膜容受性、降低卵巢过度刺激风险，进而改善临床结局[23]。

对于计划新鲜周期移植的患者，建议选择HP-hMG促排，在改善胚胎质量和子宫内膜容受性、减少OHSS风险、降低全胚冷冻率的基础上，提高临床妊娠率。

4、Gn启动剂量的评估

Gn启动剂量与卵泡的募集和均一性密切相关，剂量过低或过高均会显著影响促排卵治疗效果，增加患者的疾病负担。但目前缺乏针对PCOS患者的广泛适用的详细的剂量使用标准，影响治疗效果的稳定性。建议在治疗前对患者进行卵泡反应性的评估，在降低OHSS风险的基础上控制卵泡募集数量，避免非预期的卵巢低反应、慢反应。

PCOS患者属于卵巢高储备人群，需要适当降低Gn的启动剂量。但PCOS患者对于Gn的反应性和阈值窗与正常排卵的患者相比存在差异[32],Gn启动剂量过低可能出现非预期低反应，减少获卵数和可利用胚胎数。新鲜周期胚胎移植是减少患者的妊娠等待时间和花费的重要手段，为提高妊娠率和活产率，建议获卵数以7～16枚为宜[33]。

目前有研究[34,35,36]分别或联合纳入了PCOS患者的BMI、AMH、年龄、基础FSH、既往促排反应等指标，发现个体化的启动剂量能够减少Gn用量、控制获卵数，同时对患者的临床结局无不良影响，但各研究参考的指标不完全统一，且缺乏公认的剂量评估标准。促排卵药物的药代动力学受细胞外液在体内分布的影响，后者与体重密切相关，相同BMI的患者由于其体重不同，体内药物浓度和代谢状态可能存在显著差异，由于PCOS患者超重或肥胖的比例较高，因此体重也应作为Gn启动剂量评估的重要指标。本团队分析了PCOS患者COS期间的Gn使用和IVF结局，发现随着大卵泡数目增加、雌二醇水平上升，患者不仅新鲜周期取消移植和OHSS的风险显著增加，其卵子成熟率、优胚率也呈降低趋势。本团队的研究结果提示，为提高卵母细胞和胚胎质量、避免卵巢高反应，对于体重<53.25 kg的患者，启动剂量不宜超过150 IU,对于>70.5 kg的患者则不宜超过225 IU[37],未来还需要更大样本的多中心研究来进一步验证和完善相关的临界值界定。

在PCOS患者促排期间Gn启动剂量的制定方面，需要综合考虑多个指标，建议将体重纳入评估范围，减少卵泡发育异常的风险。

5、OHSS的其他预防策略

为尽量避免OHSS,在上述各种策略的基础上，扳机策略也是十分重要的。与尿源性人绒毛膜促性腺激素(Human chorionic gonadotropin, hCG)相比，rhCG扳机的PCOS患者的临床妊娠率和流产率无显著变化，中重度OHSS发生率也没有降低[38]。仅降低hCG扳机剂量不仅未显著降低OHSS发生风险，且可能对临床妊娠率有一定的影响[39]。多项研究[40,41]表明，GnRH激动剂扳机对于减少过度刺激的发生是非常有效的，指南[42]中也进行了相应的推荐。但只能在未进行垂体降调节的患者中使用，且会显著影响黄体功能，不利于新鲜周期胚胎移植。激动剂和hCG双扳机可降低OHSS风险，但不能完全消除，且激动剂诱发的内源性LH峰相比自然周期严重缩短且LH总量减少，hCG不能完全模拟内源性LH峰，导致黄体功能不全，胚胎移植后需要加强黄体支持。

对于PCOS患者，建议在COS方案的基础上制定扳机策略，尽量减少OHSS的发生风险，并考虑是否加强黄体支持。

6、小结与展望

PCOS患者的辅助生殖助孕结局受多因素影响，建议在治疗前接受减重、改善内分泌代谢等预处理，可帮助提升卵母细胞、胚胎质量和内膜容受性。虽然拮抗剂方案可降低患者发生OHSS的风险，但对于部分患者也可选择激动剂长方案以改善胚胎和临床妊娠率。为控制卵泡募集、减少Gn用量、降低卵巢过度刺激的风险和获得更为优质的胚胎，建议对患者制定个体化的促排方案，选择适宜的促排药物和启动剂量，并制定适宜的扳机策略和黄体支持方案。对辅助生殖助孕的全过程进行综合干预可有效减少患者的妊娠等待时间和疾病负担，未来还需要更多相关的高质量研究来辅助临床医生进行决策。

参考文献:

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基金资助:国家妇产疾病临床研究中心开放项目(BYSYSZKF2023002);四川省科技厅青苗工程项目(MZGC20230024);

文章来源:曾汝君,秦朗.多囊卵巢综合征患者个体化辅助生殖助孕策略与难点[J].西部医学,2024,36(06):788-792.