宫颈癌是我国女性常见的恶性肿瘤之一，2015年宫颈癌的新发病例数10.6万(占全世界的15.4%),死亡病例数4.8万[1],国际癌症研究机构(IARC)最新数据显示，中国2020年宫颈癌新发病例数11万(占全世界的18.3%),死亡病例数6万。相比于2015年，我国新发病率和死亡病例数均有所上升。宫颈癌越来越有年轻化趋势，年轻女性宫颈癌发病每年以2%～3%的速度增长[2,3]。及时发现和治疗CIN,是目前预防宫颈癌最重要、也是最有效的方法。多数大规模的宫颈癌筛查对象主要针对年龄为30岁以上的妇女，鲜有文章针对性论及年龄≤30岁妇女的筛查建议。过去单独细胞学检查常作为30岁以下妇女的独立宫颈癌筛查方法，多数观点认为，30岁以下妇女患宫颈癌的风险极低，但有研究发现[4],近30%的CIN3+发生在25～29岁，其中细胞学阴性者占一半。本文旨在收集年龄≤30岁，并经组织活检诊断为宫颈高级别病变(CIN2+)的门诊机会性筛查妇女的病例资料，分析其临床症状、液基细胞学、HPV分型检测结果及活检结果的特点，为年龄≤30岁妇女宫颈高级别病变(CIN2+)筛查策略提供依据。

1、资料与方法

1.1资料来源

收集2019年1月—2020年12月就诊于厦门市妇幼保健院的机会性筛查妇女的病历资料，且经病理组织学诊断为高级别病变CIN2+(包括CIN2、CIN3、鳞癌),共1 607例。

1.2方法

1 607例患者中年龄≤30岁者404例，筛选出初次宫颈癌筛查且临床病历资料齐全的病例273例纳入分析，收集其临床症状、液基细胞学、HPV分型检测及组织活检等结果。

1.2.1液基细胞学检查与人乳头瘤病毒检测

液基细胞学采用BD公司的沉降式液基细胞制片术(LCT)进行细胞学制片，根据TBS报告系统进行细胞学判读。细胞学判读包括未见上皮内病变(NILM)、非典型鳞状细胞包括意义不明确的非典型鳞状细胞(Ascus)和不排除重度非典型鳞状上皮细胞(Ascus-H)、低度鳞状上皮内病变(LSIL)、高度鳞状上皮内病变(HSIL)、不典型腺上皮细胞(AGC)。≥Ascus则判为细胞学阳性；HPV分型检测采用凯普生物科技股份有限公司的核酸检测试剂盒。可一次性检测18种高危型，分别为HPV16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82型；11种低危型，分别为HPV6、11、40、42、43、44、54、61、70、72、81型。所有的检测步骤均严格按照产品说明书进行。任一型别/多型别阳性均判为HPV阳性。单一型感染表示仅1种HPV亚型感染；混合型感染表示2种或以上HPV亚型感染。

1.2.2病理组织活检诊断

以组织诊断为金标准，病理结果分为：正常或者炎症改变，宫颈鳞状上皮内病变CIN1级、CIN2级、CIN3级及宫颈鳞癌。

1.3统计学分析

采用SPSS22.0统计软件对所得数据进行统计学分析，计数资料采用[例(%)]进行统计描述，比较用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结 果

2.1 30岁及以下CIN2+的检出情况

2019年1月—2020年12月，于厦门市妇幼保健院行阴道镜检查证实为CIN2+者共1 607例，其中年龄≤30岁者404例，占25.1%(404/1607),剔除筛查资料不全或者宫颈手术史或者子宫切除的病例，最后纳入统计分析者273例，年龄18～30岁，中位年龄27岁。

2.2一般临床特征

273例CIN2+患者中，18～24岁占18.7%(51/273),25～30岁占81.3%(222/273),两组年龄分布比较，差异有统计学意义(P<0.05)。临床症状：症状表现为分泌物异常、异常子宫出血或者接触性出血、阴道炎、外阴炎、外阴瘙痒等不适者占72.2%(197/273),因不孕或者产后体检等无不适者占27.8%(76/273),差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3液基细胞学与HPV分型检测的初筛结果分布

273例高级别病变患者，在初次宫颈癌筛查时均有行液基细胞学与HPV分型检测，液基细胞学(≥Ascus)阳性率84.6%(231/273);HPV分型检测阳性率98.2%(268/273)。液基细胞判读结果构成比最高为Ascus 31.1%(85/273),LSIL占22.7%(62/273),HSIL占19.0%(52/273),NILM占15.4%(42/273),Ascus-H占11.0%(30/273),AGC占0.7%(2/273)。HPV感染分型检测结果：单一型感染占49.8%(136/273),混合型感染占48.4%(132/273),差异无统计学意义(P>0.05),均为高危型或高危型合并低危型感染，无纯低危型感染病例，HPV阴性占1.8%(5/273),单一型和混合型与液基细胞判读结果的分布情况见表1。细胞学判读为LSIL组混合型别感染率明显多于单一型别(P<0.05)。HPV分型检测检出频次最高6位依次为：HPV16型43.6%(119/273),HPV52型占26.0%(71/273),HPV58型22.7%(62/273),HPV18型占10.6%(29/273),HPV33型占9.2%(25/273),HPV51型为7.3%(20/273),HPV26、HPV35、HPV45和HPV73型别检出频次很低≤1次。HPV52+HPV58检测频次共133次，与HPV16+ HPV18检测频次共148次接近。液基细胞结果为NILM和Ascus,检出频次前6位的HPV亚型均依次均为：HPV16、HPV52、HPV58、HPV18、HPV33、HPV39;液基细胞结果为Ascus-H,HPV亚型检出频次前6位依次为：HPV16、HPV58、HPV52、HPV18、HPV33、HPV51;液基细胞结果为HSIL,HPV检出频次依序为HPV16、HPV52、HPV58、HPV33、HPV18、HPV51,两组型别一致，顺序略有不同；液基细胞结果为LSIL,HPV检出频次依序为HPV58、HPV52、HPV16、HPV51、HPV18、HPV53。液基细胞判读结果各组别的HPV检出频次前3位均含16、52、58,18型排第4位及以后，见表2,由于每位患者可能感染2个或者以上的HPV亚型，所有各亚型感染率之和可能≥100%。

表1 HPV单一型和混合型感染情况与LCT结果分别情况(%)

表2液基细胞结果与HPV优势亚型分布情况

3、讨 论

3.1人群特点

随着社会发展和人们思想的开放，年轻女性较早地开始性生活，且安全卫生防护意识较弱，生殖道免疫系统相对不成熟，宫颈鳞状上皮细胞对HPV较敏感，因而易受HPV感染[5]。美国癌症协会曾根据年龄制定了宫颈病变的筛查，30岁以上妇女每1～2年进行宫颈细胞学联合HPV检测，对于30岁以下人群，不推荐进行HPV检测。我国政府自2009年开始启动“两癌筛查”,覆盖的年龄基本为30岁以上妇女。30岁以下妇女的筛查资料多数来源于门诊机会性筛查，过去观点认为30岁以下女性不建议HPV检测，因其处在生育期与性活跃期，HPV感染率高，且多数为一过性感染，自身清除率高。但有文献报道，HPV感染率无年龄差异[6,7,8],30岁以下人群HPV感染率相对较低，且HPV自然转阴与年龄无关。宫颈癌筛查的目的就是为了检出更多的CIN2+,本研究中，年龄≤30岁占所有CIN2+患者的25.1%,可见在此年龄段宫颈CIN2+的发病率较高。273例CIN2+患者中年龄18～24岁者占18.7%,25～30岁者占81.3%,差异有统计学意义(P<0.05),25～30岁者较18～24岁者发病率明显增高，4例宫颈鳞癌均发生在25～30岁。18～24岁者CIN2占78.4%,CIN3占21.6%;25～30岁者CIN2占68.9%,CIN3占29.3%,可见CIN2和CIN3在两组年龄段占比差异无统计学意义，CIN3在18～24岁者的占比与25～30岁者相当。且门诊患者多数因主诉不适而就诊，本研究中临床表现为分泌物异常、异常子宫出血或者接触性出血、阴道炎、外阴炎、外阴瘙痒等不适就诊者占72.2%(197/273),因不孕或者产后体检等无明显不适的就诊者占27.8%(76/273),差异有统计学意义。可见，针对门诊机会性筛查的妇女，多数有主诉不适，宜个性化处理，区别于大规模组织性筛查的处理方式。有文献报道[9]机会性筛查与组织性筛查相比，机会性筛查具有检出率较高、顺应性好等优势，同时具有较好的社会效益。因此，对于门诊机会性筛查的个体而言，伴有主诉不适，不论年龄，不可忽视宫颈病变的筛查。

3.2液基细胞判读结果与宫颈高级别病变的患病风险分析

本研究液基细胞学筛查的假阴性率为15.4%,优于Koliopoulos等[10]报道的27.1%,与马德勇等[11]报道的总假阴性率17.8%接近，究其原因，考虑为：宫颈癌及癌前病变主要发生于宫颈上皮的转化区，而年龄≤30岁年轻女性的转化区常位于宫颈口外环，而细胞刷取材时是以宫颈管口为轴心旋转，刷取的细胞可能主要来源于靠近宫颈管口的内环，偏离了转化区，因此可供诊断的病变细胞未刷到或者过少，直接影响细胞诊断医生的准确判断，导致细胞学假阴性率较高的情况。273例高级别病变(CIN2+)中液基细胞学判读结果构成比依次为Ascus占31.1%,LSIL占22.7%,HSIL占19.0%,NILM占15.4%,Ascus-H占11.0%,AGC 0.7%,判读构成比最高为Ascus,可见液基细胞判读为Ascus具有发生CIN2+高风险性。如果细胞学判读≥LSIL直接行阴道镜检查，本研究中≥LSIL(包括LSIL,Ascus-H,HSIL)占52.7%,如仅依据细胞学报告可能有近一半的患者得不到及时的处理，因此单凭细胞学判读结果能给临床医生带来指导作用的准确度是有限的。细胞学判读为HSIL的比率仅为19%,明显低于罗红学等[12]报道的组织学诊断CIN2+和CIN3+,细胞学判读为HSIL的构成比41.0%和52.9%。考虑原因为细胞学判读受阅片者主观因素影响较大，除了与取材因素有关外，针对年龄≤30岁患者，判读高级别病变(HSIL)时判读者本能地会更严谨和保守。本研究中22.7%CIN2+细胞学判读为LSIL,此部分患者的病情被低估，结合HPV检查结果，细胞学判读为LSIL,如果伴HPV混合型感染，且HPV亚型含58、52、16、51、18、53的一种或多种，则提示有病变升级的高风险性。4例宫颈浸润癌均为鳞癌，且均伴有HPV16感染，其中2例为HPV16单一型感染，2例分别为HPV16+HPV68,HPV16+HPV33+HPV52,其中1例细胞学判读为阴性，考虑为因子宫出血过多干扰细胞学判读。可见，HPV16型与宫颈癌变有高度相关性，因此，仅凭细胞学判读对CIN2+病变评估的准确性有限，联合HPV分型检测结果，对提高CIN2+的识别度很有意义。

3.3人乳头瘤病毒分型结果与宫颈高级别病变(CIN2+)患病风险分析

大多数女性感染HPV为一过性的，可在2年内被机体免疫系统自动清除，只有约10%的持续性HPV感染最终会发生宫颈上皮内病变，HPV主要通过性接触传播，在20～30岁性活跃年龄段HPV感染率较高，且多数观点认为此年龄段患宫颈癌及癌前病变的机会很小。但吴敏霞等[13]报道<30岁和≥30岁中，HSIL的检出率比较差异无统计学意义，本研究中≤30岁CIN2+占25.1%,其中4例为浸润性鳞癌。有文献报道，高危HPV分型检测与宫颈病变的发生、发展和预后密切相关[14],本研究中HPV16亚型感染率最高43.6%(119/273),与罗红学等[12]报道的HPV16亚型在CIN2+和CIN3+中的感染率为(37.1%和49.0%)相近。其他依次为HPV52、58、18、33、51。闫慧等[15]报道河南省2 110例宫颈癌患者HPV感染率最高的6个亚型依次为HPV16、58、18、52、35、33。WHO最新流行病学数据显示，除广泛流行的HPV16、18亚型外，HPV58、52及33亚型在亚洲地区及中国宫颈癌中检出率较高，明显高于全球水平，本研究与其一致，HPV52、58亚型感染率超过18亚型，一项来自湖南地区[16]对1 336例宫颈癌患者的研究表明，其HPV感染最高的5个亚型为16、58、52、18、33,另一项来自北京地区[17]对828例宫颈癌患者的研究表明，其优势亚型为16、58、33、18、52,本研究与之相比，共同之处是常见的亚型一致，且HPV16亚型感染率均为最高，只是排列的顺序有所不同。可见，HPV型别的分布有地域性差异，但导致宫颈高级别病变，甚至宫颈浸润癌的常见型别却基本一致。

美国阴道镜及宫颈病理学会2013年宫颈病变指南指出存在HPV16、18感染的女性，就算细胞学判读为正常，也需要行阴道镜检查。在以检出CIN2+为目的的宫颈癌筛查模式中，如仅将HPV16、HPV18感染作为立即阴道镜检查的独立参考因素，将所有非HPV16、HPV18的高危亚型简单地归为同一风险组的合理性值得思考，因此对不同HPV亚型结合细胞学筛查结果，尤其是Ascus,对宫颈高级别病变的患病风险进行随访很有必要。根据目前国际上对于宫颈癌同等风险同等管理的原则，患病风险与HPV阳性合并细胞学Ascus相当，提示细胞学判读为阴性的人群中，合并HPV52、58、33、51亚型感染，尤其患者有主诉不适，不论年龄，宜作为是否阴道镜转诊的重要参考。因此，对于细胞学判读阴性或者Ascus的患者而HPV阳性，根据HPV亚型进行分流管理十分有意义。

3.4不同筛查方案的筛查效力分析

目前，存在多种宫颈癌的筛查方案，主要是液基细胞学检查和HPV检测的单独或者联合筛查。宫颈细胞学检查用于宫颈癌的筛查已有半个世纪的历史，使宫颈癌的发生率和死亡率得到明显下降。随着细胞学运用的越来越广泛，近些年单独宫颈细胞筛查方案的不足越来越被认识到，主要源于：一方面临床医生的取材不满意，影响了细胞病理医生的诊断，另一方面细胞学的判读受阅片者的主观因素和经验影响，敏感性不足(60%～80%),有一定的漏诊率，但特异度较高(90%以上)。相比于细胞学检查，HPV检测更客观，可重复性好，避免不同检测者间的主观差异，且敏感性高，有利于弥补细胞学检查灵敏度较低的不足。本研究显示高级别病变(CIN2+)患者液基细胞学筛查阳性率为84.6%(213/273),液基细胞学判读为阴性者占15.4%(42/273),而这些液基细胞为阴性患者的HPV分型结果全部为阳性；HPV阳性率为98.2%(268/273),5例HPV阴性患者中4例为CINⅡ,1例为CINⅢ,而液基细胞学结果为2例ASCUS-H,3例为LSIL。两者相互补充，彰显了联合筛查的优势。

综上所述，对于门诊机会性筛查妇女，年龄≤30岁者CIN2+发生率较高，尤其是伴有主诉不适的患者，宜重视其宫颈癌筛查的质量。宫颈癌筛查的目的是检出更多的CIN2+,重在早发现、早诊断、早治疗及早预防，HPV分型检测不仅是为了检出HPV感染的型别，更是为了发现已经存在的CIN2+病变或者预防CIN2+的风险。液基细胞学检查联合HPV分型检测能提高宫颈CIN2+的识别度。目前九价疫苗靶向的HPV高危亚型为16、18、31、33、45、52、58。本研究中感染率最高的5种亚型均已覆盖，HPV51亚型未覆盖，本研究中HPV45亚型感染率极低，国内鲜有文献报道HPV45为高级别病变的优势亚型，不同于欧洲国家，可见HPV感染的优势型别具有明显的地域差异，中国乃至亚洲宜根据地域的差异研究出适合自己国情的疫苗，很有意义，以造福广大妇女。

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基金资助:福建省厦门市科技计划项目(3502Z20184046);福建省厦门市妇幼保健院青年人才星火计划项目(厦妇幼[2018]26号);

文章来源:赖院清,郑良楷,王莉萍等.30岁以下机会性筛查宫颈高级别病变风险分析[J].中国妇幼保健,2024,39(05):785-789.