首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 肿瘤科论文 > 结直肠癌论文 > 十二指肠癌根治术后患者辅助化疗的临床疗效及预后因素分析

十二指肠癌根治术后患者辅助化疗的临床疗效及预后因素分析

2024-09-09 138 上传者：管理员

摘要：目的:观察辅助化疗对十二指肠癌根治术后患者预后的影响。方法:收集2008年9月至2019年12月经病理组织学确诊的51例十二指肠癌根治术后患者的临床资料。应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，寿命表法计算1年生存率和3年生存率，生存有差异行Log-rank检验，多因素分析采用Cox风险比例回归模型。结果:单因素分析显示，T分期、淋巴结转移、分化程度、神经侵犯及辅助化疗均与十二指肠癌根治术后患者的预后相关（P<0.05）,性别、年龄、原发灶大小、术前是否有黄疸及胰腺侵犯均与预后无关（P>0.05）。多因素分析显示，术后辅助化疗（HR=0.08,95%CI:0.022～0.291,P<0.001）和淋巴结转移（HR=2.768,95%CI:1.223～6.268,P=0.015）是影响十二指肠癌根治术后患者的独立预后因素。亚组分析显示，T1/T2分期、无淋巴结转移及中高分化患者中，辅助化疗者的预后均优于未化疗者（P<0.001）;GEMOX方案和FOLFOX方案无明显生存差异（P>0.05）。结论:辅助化疗是十二指肠癌根治术后患者的独立预后因素，无高危因素者也可从中获益，FOLFOX方案和GEMOX方案无明显生存差异，二者均可作为选择，但GEMOX方案可能具备潜在的生存优势。

关键词：
十二指肠癌
发病率
改善预后
根治术
辅助化疗
加入收藏

十二指肠癌是较为少见的恶性肿瘤。根据美国国立癌症研究所关于监测、流行病学及预后(The Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)的数据报道，该病的年发病率只有结直肠癌的1/50～1/100[1]。虽然该病较为少见，但恶性程度较高，即使行手术切除，5年生存率仅20%～50%[2-3],多数患者死于复发和转移[4-5]。术后辅助化疗或可改善预后[6]。但是，国内暂无规范和指南对辅助化疗予以推荐。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)在2019年才首次推出小肠癌指南。因为病例数偏少，较难开展大规模的前瞻性、随机、对照临床研究，所以制定该指南的依据多源于回顾性研究，缺乏高级别的循证医学证据。因此，尽管辅助化疗是恶性肿瘤根治术后常见的治疗方法之一，但是否能改善十二指肠癌根治术后患者的长期生存，国内暂无指南推荐，国外指南仍有争议。本研究回顾性观察了辅助化疗对十二指肠癌根治术后患者预后的影响，并以T分期、分化程度、是否有淋巴结转移及不同的化疗方案作为分组依据，进行了亚组分析，进一步探讨了辅助化疗的作用，现将结果报道如下。

1、资料和方法

1.1研究对象

收集上海长海医院2008年9月至2019年12月经病理组织学确诊的51例十二指肠癌根治术后患者，其中男性35例，女性16例；年龄范围33～78岁，中位年龄60岁，<60岁25例，≥60岁26例；原发灶部位：球部1例，降部46例，水平部2例，升部2例；原发灶直径：最小1 cm,最大6 cm,中位直径4 cm; T分期：T1期3例，T2期12例，T3期4例，T4期32例；有淋巴结转移20例，无淋巴结转移31例；分化情况：低分化26例，中分化20例，高分化5例；神经侵犯10例，无神经侵犯41例；胰腺侵犯27例，无胰腺侵犯24例；辅助化疗20例，无辅助化疗31例。无高危因素者亚组分析：T1/T2分期15例中，辅助化疗9例，未化疗6例；无淋巴结转移31例中，辅助化疗17例，未化疗14例；中高分化25例中，辅助化疗12例，未化疗13例。

51例患者中有20例行术后辅助化疗，其中FOLFOX方案10例，GEMOX方案7例，SOX方案1例，GX方案1例，卡培他滨单药1例。FOLFOX方案：奥沙利铂100 mg/m2,静滴，d1;亚叶酸钙200 mg/m2,静滴，d1、2;氟尿嘧啶400 mg/m2,静推，d1;2 400 mg/m2,静脉持续泵入，46 h, 2周为1个周期。GEMOX方案：吉西他滨1 000 mg/m2,静滴，d1、d8;奥沙利铂130 mg/m2,静滴，d2,3周为1个周期。SOX方案：奥沙利铂130 mg/m2,静滴，d1;替吉奥50 mg,口服，2/日，d1～14,3周为1个周期。GX方案：吉西他滨1 000 mg/m2,静滴，d1、d8;卡培他滨1 000 mg/m2,口服，2/日，d1～14,3周为1个周期。卡培他滨单药：1 000 mg/m2,口服，2/日，d1～14,3周为1个周期。根据NCI-CTC4.0版标准评价不良反应，分为0-4级。

1.2随访

采用电话随访，随访截止时间为2023年10月。总生存期(overall survival, OS)的定义为术后病理确诊为十二指肠癌至患者死亡或末次随访时间。1年生存率定义为术后病理确诊至12个月时患者的累积生存率。3年生存率定义为术后病理确诊至36个月时患者的累积生存率。

1.3统计学分析

应用SPSS 22.0版软件和GraphPad Prism 8.0版软件。Kaplan-Meier法绘制生存曲线，寿命表法计算1年生存率和3年生存率，生存有差异行Log-rank检验，多因素分析采用Cox风险比例回归模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1单因素分析

单因素分析显示，T分期、淋巴结转移、分化程度、神经侵犯及辅助化疗均与十二指肠癌根治术后患者的预后相关，其中T1/T2分期和T3/T4分期的1年生存率分别为93.3%和77.8%,3年生存率分别为79.4%和41.3%(P=0.004)。有淋巴结转移者和无淋巴结转移者的1年生存率分别为55.0%和96.8%,3年生存率分别为25.0%和73.7%(P<0.001)。低分化者和中高分化者的1年生存率分别为73.1%和88.0%,3年生存率分别为30.3%和75.6%(P=0.007)。有神经侵犯者和无神经侵犯者的1年生存率分别为70.0%和82.9%,3年生存率分别为20.0%和60.7%(P=0.031)。有术后辅助化疗者和无术后辅助化疗者的1年生存率分别为100.0%和71.0%,3年生存率分别为89.1%和29.0%(P<0.001)。性别、年龄、原发灶大小、术前是否有黄疸及胰腺侵犯均与预后无关(P>0.05),见表1、图1-2。

2.2多因素分析

Cox多因素分析显示，术后辅助化疗(HR=0.08,95%CI:0.022～0.291,P<0.001)和淋巴结转移(HR=2.768,95%CI:1.223～6.268,P=0.015)是影响十二指肠癌根治术后的独立预后因素，见表2。

2.3化疗组及亚组分析

31例患者未行化疗，20例患者行术后辅助化疗，具体为：FOLFOX方案10例，GEMOX方案7例，SOX方案1例，GX方案1例，卡培他滨单药1例。所有化疗患者均可评价疗效和不良反应，共完成125个周期的辅助化疗，中位化疗6个周期(2～12个周期)。化疗组有3例患者因疾病进展死亡，其中FOLFOX组2例，GEMOX组1例，其余17例截至随访日期均存活。

T1/T2分期15例中，辅助化疗9例，未化疗6例，两者的1年生存率分别为100%和83.3%,3年生存率分别为100%和50%(P<0.001);无淋巴结转移31例中，辅助化疗17例，未化疗14例，两者的1年生存率分别为100%和92.9%,3年生存率分别为86.9%和50%(P<0.001);中高分化25例中，辅助化疗12例，未化疗13例，两者的1年生存率分别为100%和76.9%,3年生存率分别为100%和53.8% (P<0.001);FOLFOX方案10例，GEMOX方案7例，两者的1年生存率分别为100%和100%,3年生存率分别为78.8%和100%(P=0.716),见图3。

表1 51例十二指肠癌根治术后患者生存的单因素分析

图1有无淋巴结转移的OS

2.4不良反应分析

与治疗相关的血液学不良反应包括：白细胞下降、中性粒细胞下降、血小板下降及肝功能损害等。非血液学不良反应包括：恶心、呕吐、食欲下降及神经毒性等。未发生治疗相关死亡。两组不良反应的差异均无统计学意义(P>0.05),见表3。

图2有无辅助化疗的OS

表2影响51例十二指肠癌患者预后的Cox多因素分析

表3两组化疗方案不良反应的比较

3、讨论

本研究单因素分析发现，术后行辅助化疗者和未化疗者的1年生存率分别为100%和71%,3年生存率分别为89.1%和29%,辅助化疗者的生存优势明显。多因素分析发现，辅助化疗是十二指肠癌患者行根治术后的独立预后因素，可延长患者生存。与本研究结果相似，HUFFMAN BM等[7]观察了辅助化疗在241例I-III期小肠癌根治术后患者中的作用，发现化疗者具有明显的生存优势。在II期患者中，化疗者和未化疗者的中位OS分别为144.6个月和53.2个月，在III期患者中，上述两者分别为33.8个月和24.7个月。LEE TC等[8]分析了源自美国国家癌症数据库(National Cancer Database, NCDB)的7 019例I-III期小肠癌术后患者的数据，其中十二指肠癌3 767例，空肠癌和回肠癌共3 252例。结果显示，在所有患者中，辅助化疗者比未化疗者的死亡风险下降了43%。而且，这种生存获益在十二指肠癌中表现的尤为突出。亚组分析显示，空肠癌和回肠癌组的化疗者比未化疗者下降了32%的死亡风险，而十二指肠癌组的死亡风险则下降了51%。上述研究说明，辅助化疗可降低患者术后的死亡风险，延长生存时间，具有突出的生存获益。

图3中位OS的亚组分析

目前，NCCN小肠癌指南对有明确的可致复发、转移的高危因素者，例如T分期较晚、有淋巴结转移及低分化者均推荐行辅助化疗，但是对无上述高危因素者则存在一定的分歧，例如T分期较早、无淋巴结转移及中高分化者既可以考虑行辅助化疗，也可以仅予以观察，而其中T1/T2N0的患者，不建议化疗，建议仅予以观察[9-10]。为进一步探讨辅助化疗对无高危因素者预后的影响，本研究进行了亚组分析。结果发现，在15例T1/T2患者中，化疗者和未化疗者的1年生存率分别为100%和83.3%,3年生存率分别为100%和50%;在31例无淋巴结转移者中，上述两者的1年生存率分别为100%和92.9%,3年生存率分别为86.9%和50%;在25例中高分化患者中，上述两者的1年生存率分别为100%和76.9%,3年生存率分别为100%和53.8%。结果说明，即使患者不具备当前指南明确的高危因素，但仍有较高的死亡风险，化疗者和未化疗者之间存在较大的生存差异。尤其是3年生存率的比较上，化疗者和未化疗者的生存率相差接近1倍。这提示化疗可改善患者的预后，仅予以观察并非首选。导致上述差异的原因是多方面的。仅以淋巴结转移为例，所谓“无淋巴结转移”可能与术者在术中对淋巴结的探查、识别及是否可切除的判断不足有关，也与少数淋巴结本身存在隐匿性的转移有关。这些情况均可能导致部分已有转移的淋巴结未被发现或清扫[11-12]。这提高了复发及转移的概率，并影响患者的长期生存。因此，这部分患者或可从术后辅助化疗中获益。

十二指肠癌的辅助化疗暂无标准方案[13]。因其解剖位置与结肠及胰腺等相互毗邻，故治疗方案多参考上述肿瘤，又以参考结直肠癌的FOLFOX/XELOX方案较为常见，也有部分患者应用参考胰腺癌的GEMOX方案[14-15]。本研究共20例患者接受辅助化疗，其中FOLFOX方案组10例，GEMOX方案组7例，其他组3例(SOX方案1例、GS方案1例及卡培他滨单药1例)。因其他组例数较少且各化疗方案均只有1例，所以仅对FOLFOX方案组和GEMOX方案组进行了亚组分析。结果发现，FOLFOX方案和GEMOX方案的1年生存率均为100%,3年生存率分别为78.8%和100%,两者之间的差异无统计学意义，这提示上述方案均可作为辅助化疗的选择。值得一提的是，和FOLFOX组相比，GEMOX组在3年生存率上已表现出一定的优势。这可能与十二指肠癌原发灶位置有关。十二指肠分为球部、降部、升部和水平部，其中以降部尤其是乳头周围部为肿瘤的好发部位。本研究中，发生于降部的肿瘤为46例(占90.2%)。如前所述，十二指肠的解剖结构与结肠及胰腺密切相连，且胆管和胰管共同开口于十二指肠降部的大乳头，所以发生于该处的肿瘤既可能起源于肠道黏膜上皮，也可能起源于胆管或胰腺[16]。研究证明[17],根据组织起源可将十二指肠降部的肿瘤分为胰胆管型、肠型和混合型，胰胆管型患者的比例最高(40%)。吉西他滨是胰腺癌和胆管癌的标准治疗药物之一，这部分胰胆管型肿瘤如应用以吉西他滨为主的GEMOX方案化疗，生存获益可能会更加明显[18-19]。本中心前期的研究也发现在晚期十二指肠癌中，应用GEMOX方案姑息化疗者的中位PFS明显优于应用FOLFOX方案者[20]。但是，本研究暂未观察到GEMOX方案具有统计学意义的生存优势，这可能与肿瘤分期不同、样本量不足及观察时间不够有关，具体差异尚有待于继续探索。

本研究中行辅助化疗者的主要不良反应为骨髓功能下降和呕吐。GEMOX组和FOLFOX组的白细胞下降、中性粒细胞下降、贫血及血小板下降均以1-2级为主，但GEMOX组出现1例3-4级血小板下降，FOLFOX组出现1例3-4级白细胞下降和1例3-4级中性粒细胞下降。两组各有1例1级外周神经毒性，很可能和奥沙利铂有关。两组各有1例在输入奥沙利铂过程中出现过敏反应，予以对症处理后恢复。患者总体耐受性良好，未发生治疗相关死亡。

综上所述，辅助化疗是十二指肠癌根治术后患者的独立预后因素，无高危因素者也可从中获益，应用FOLFOX方案和GEMOX方案暂无明显生存差异，二者均可作为选择，但GEMOX方案可能具备潜在的生存优势，值得临床进一步验证。

基金资助:CSCO-豪森肿瘤研究基金(编号:Y-HS2017-066);吴阶平医学基金(编号:320.6750.2022-18-51);

文章来源:潘军,陈一天,张飞,等.十二指肠癌根治术后患者辅助化疗的临床疗效及预后因素分析[J].现代肿瘤医学,2024,32(20):3906-3910.