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结直肠腺瘤和结直肠腺癌患者血液氧化应激指标的表达差异及其诊断意义

2025-07-26 54 上传者：管理员

摘要：目的探讨结直肠腺瘤和结直肠癌(colorectalcancer,CRC)患者血液氧化应激指标活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)、超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)、谷胱甘肽还原酶(glutathionereductase,GR)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、过氧化氢酶(catalase,CAT)及谷胱甘肽过氧化物酶(glutathioneperoxidase,GPX)的表达差异及其诊断意义。方法选取组织病理确诊的结直肠腺瘤患者和结直肠癌患者分别作为腺瘤组(n=77)和肠癌组(n=78),收集入院时的一般资料[年龄、性别、体质量、体质量指数(bodymassindex,BMI)及病程],抽取2组患者结肠镜检日清晨空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法等检测血液中ROS、SOD、GR、MDA、CAT及GPX的水平，绘制受试者工作特征(receiveroperatingcharacteristiccurve,ROC)曲线分析上述血清指标对结直肠癌的诊断价值。结果腺瘤组患者血液ROS、MDA水平低于肠癌组，SOD、GR、CAT及GPX水平高于肠癌组(P<0.05);经皮尔逊相关性分析显示所有患者血液ROS、MDA水平与结直肠癌发生呈正相关(P<0.05),血液SOD、GR、CAT、GPX水平与结直肠癌发生呈负相关(P<0.05);ROC曲线结果显示，血液ROS、SOD、GR、MDA、CAT及GPX的曲线下面积(areaunderthecurve,AUC)值均>0.600。结论血液中氧化应激指标的检测对结直肠腺瘤与结直肠腺癌的诊断具有重要意义。

关键词：
丙二醛
活性氧
结直肠肿瘤
谷胱甘肽还原酶
超氧化物歧化酶
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结直肠腺瘤作为结直肠癌(colorectalcancer，CＲC)的癌前病变，是一类发生在结直肠腺体组织上皮细胞的良性肿瘤，研究发现结直肠腺瘤与结直肠癌发展的关键因素之一是氧化应激与身体抗氧化能力的不平衡［1－2］。氧化应激发生时，细胞产生的自由基和活性氧(reactiveoxygenspecies，ＲOS)如过量存在，可攻击和损害细胞结构，包括脂质、蛋白质及DNA，从而潜在推动癌变过程［3］。为了抵抗这些损伤，细胞会利用诸如超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathioneperoxidase，GPX)、过氧化氢酶(catalase，CAT)以及谷胱甘肽还原酶(glutathionereductase，GＲ)等抗氧化酶系统［4］。近年来，国内外对于氧化应激在结直肠肿瘤发生发展中的研究逐渐深入。国外多项研究表明，在结直肠肿瘤组织中，氧化应激相关指标呈现出明显的变化趋势，且与肿瘤的分期、预后等密切相关［5－6］。然而，目前关于结直肠腺瘤与结直肠腺癌患者血液中氧化应激指标的系统对比研究相对较少，多集中在组织层面的研究［7］，且对于这些血液指标在疾病早期诊断及鉴别诊断中的应用价值尚未完全明确。基于此，本研究旨在通过测量上述标志物的表达差异，帮助评估结直肠腺瘤和癌症的进展情况以及治疗效果。

1、对象与方法

1．1研究对象

选取2022年6月—2023年6月于保定市第一中心医院行结肠镜检且组织病理诊断为结直肠腺瘤和结直肠癌患者为研究对象。纳入标准:(1)符合结直肠腺瘤和结直肠癌诊断标准［8］;(2)配合医护人员采集血清;(3)患者本人及家属对实验知情且自愿。排除标准:(1)非单发病灶;(2)近期使用了影响血脂的药物，如非甾体类消炎药和避孕药;(3)存在严重的心、肝、肾并发症、精神疾病者;(4)伴有不同程度凝血功能以及代谢功能障碍。共纳入结直肠腺瘤患者77例作为腺瘤组和结直肠癌患者78例作为肠癌组。所有患者均自愿参与研究，且签署知情同意书。本研究已经本院伦理委员会审核批准(2022010012)。

1．2研究方法

1．2．1一般资料收集

收集2组患者的一般资料，包括年龄、性别、体质量、体质量指数(bodymassindex，BMI)及病程等。

1．2．2血样采集

采集2组患者结肠镜检日清晨空腹静脉血30mL，置于抗凝管中，3000r/min离心15min，取上清液，－80℃保存待测。

1．2．3ＲOS检测

取1．2．2项下2组患者静脉血5mL，室温下静置20min，2500r/min离心15min，取上层清液，低温环境保存;采用酶联免疫吸附法检测ＲOS水平，试剂盒购自武汉默沙克生物科技有限公司。

1．2．4SOD检测

取1．2．2项下2组患者静脉血5mL，置于不加抗凝剂的试管中，4℃条件下3000r/min离心15min，提取上清备用;使用OLYMPUS5400生化仪;采用比色法测定血清SOD水平。

1．2．5GＲ检测

取1．2．2项下2组患者静脉血5mL，分离血清，保存于－80℃，用于血清学检测;采用AU5800全自动生化仪及九强生物有限公司提供的试剂进行检测。

1．2．6丙二醛(malondialdehyde，MDA)检测

取1．2．2项下2组患者静脉血5mL，分离血浆用于检测MDA，采用硫代巴比妥酸产物比色法测定血浆脂质过氧化产物MDA含量;硫代巴比妥酸试剂购自索莱宝科技有限公司。

1．2．7CAT检测

取1．2．2项下2组患者静脉血5mL，分离血清，混合混匀上层清液与CAT酶标试剂，静置1min，加显色剂和终止液，分光光度计测定读数记录CAT水平;CAT试剂盒购自上海通蔚实业有限公司，分光光度计购自广东三恩时科技有限公司。

1．2．8GPX检测

取1．2．2项下2组患者静脉血5mL，注入肝素抗凝管，3000r/min离心10min分离血浆;按试剂盒说明，取适量血浆加至包被特异性捕获抗体的微孔板，37℃孵育1h;洗涤液洗板3次，1min/次，使用特异性抗GPX抗体，通过标记的二抗系统发生颜色变化，颜色强度与酶的含量正相关，借助分光光度计进行定量分析;GPX试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，分光光度计购自广东三恩时科技有限公司。

1．3统计学分析

数据经SPSS26．0软件处理，正态资料组间比较经独立样本t检验;计数资料用%表示，采用χ2检验，经皮尔逊相关性分析ＲOS、SOD、GＲ、MDA、CAT及GPX表达与结直肠癌的关系;绘制受试者工作特征(receiveroperatingcharacteristiccurve，ＲOC)曲线，检验主要指标诊断结直肠癌风险的价值，以曲线下面积(areaunderthecurve，AUC)评价;P＜0．05为差异有统计学意义。

2、结果

2．1一般资料

2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0．05)。见表1。

表1腺瘤组和肠癌组患者的一般资料

2．2血液ＲOS、SOD、GＲ、MDA、CAT及GPX水平

腺瘤组患者血液ＲOS、MDA水平明显低于肠癌组患者，SOD、GＲ、CAT及GPX水平高于肠癌组患者，差异均有统计学意义(P＜0．05)。见表2。

表2腺瘤组和肠癌组患者血液ＲOS、SOD、GＲ、MDA、CAT及GPX水平

2．3血液ＲOS、SOD、GＲ、MDA、CAT、GPX水平与结直肠癌的关系

经皮尔逊相关性分析显示，所有患者血清ＲOS、MDA水平与结直肠癌的发生呈正相关关系(P＜0．05)，血液SOD、GＲ、CAT、GPX水平与结直肠癌的发生呈负相关关系(P＜0．05)。见表3。

2．4血液ＲOS、SOD、GＲ、MDA、CAT及GPX水平对结直肠癌的诊断价值

将结直肠癌作为状态变量(肠癌组患者=1，腺瘤组患者=0)，将“2．2”中具有统计学意义的指标(血液ＲOS、SOD、GＲ、MDA、CAT、GPX)作为检验变量，绘制ＲOC曲线，结果显示，血液ＲOS、SOD、GＲ、MDA、CAT及GPX的AUC均＞0．600，提示上述指标对直肠癌具有良好的诊断价值。见图1和表4。

表3血液ＲOS、SOD、GＲ、MDA、CAT、GPX水平与结直肠癌的关系

图1血液ＲOS、SOD、GＲ、MDA、CAT及GPX水平对结直肠癌的诊断价值

表4血液ＲOS、SOD、GＲ、MDA、CAT、GPX水平对结直肠癌的诊断价值

3、讨论

全球每年约140万例新发直肠癌，至2030年将升至220万例，且因生活环境与饮食习惯改变，发病呈年轻化，40岁以下人群发病率显著上升［9］。结直肠癌发病涉及多基因作用，癌基因增强与抑癌基因失能致细胞调控失常，其高度异质性使精准治疗遇阻，预后因素复杂［10］。故临床人员正探寻与直肠癌高度相关的特异性基因，期望通过多基因联合检测，助力直肠癌的诊断、治疗以及预后风险评估工作。

结直肠腺瘤作为结直肠癌的癌前病变，对其研究意义重大。国内流行病学显示，腺瘤发生与遗传、高脂肪低纤维饮食、肥胖、吸烟、缺乏运动密切相关，分子生物学聚焦腺瘤性结肠息肉病基因(adenomatouspolyposiscoli，APC)、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(Kirstenratsarcomaviraloncogenehomolog，KＲAS)及肿瘤蛋白(tumorproteinp53，p53)等基因在腺瘤癌变进程的作用［11］。随着筛查技术进步，国内众多城市开展大规模结直肠癌筛查，主要手段有粪便隐血试验、结肠镜检查及CT结肠造影等［12］。国际上，研究多集中于食物和生活方式对腺瘤风险影响，高纤维饮食与规律体育活动可降低腺瘤发生率［13］。基因层面，深入探讨APC、KＲAS、B-Ｒaf原癌基因(B-Ｒafproto-oncogene，BＲAF)及磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亚基α(phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate3-kinasecatalyticsubunitalpha，PIK3CA)等基因在腺瘤形成发展中的作用，预防治疗策略更倾向个体化与靶向治疗，如运用非甾体抗炎药物和生物制剂阻止腺瘤恶变，且发达国家已建立系统的国家级结直肠癌筛查程序，强调定期结肠镜检查［14］。结直肠癌预后与诊断阶段紧密相连，早期治疗预后良好，若癌症扩散，治疗复杂且治愈率低，因此早期诊断和干预至关重要［15］。

在生物体内，ＲOS作为细胞代谢自然产物影响复杂。一方面，它参与并调控代谢、酶活、线粒体电子传递、信号转导等关键生理过程，还能增强免疫细胞抗菌力以维持生命正常功能［16］;另一方面，机体受外界损害时，若ＲOS过量且无法有效清除，会过度积累，损害细胞膜脂质、蛋白质和核酸，危害机体健康［17］。细胞内有SOD、CAT、GPX和GＲ等抗氧化酶及MDA构成防御机制，SOD将超氧自由基转化为过氧化氢与氧气，CAT和GPX进一步分解过氧化氢为水与氧气，GＲ维持谷胱甘肽还原态支持GPX功能，MDA常作为氧化应激检测指标，这些相互作用维持氧化还原平衡［18－19］。在结直肠腺瘤与癌症中，ＲOS水平通常异常上升，这与肿瘤细胞增殖快、氧气消耗多致氧分子不完全还原有关［20］。SOD作为主要抗氧化酶，其活性在结直肠癌组织中降低且低于腺瘤组织，表明抗氧化系统受损，无法有效清除过量ＲOS。GＲ和GPX是关键抗氧化酶，通过调节谷胱甘肽代谢抵御氧化损伤，在结直肠癌中其活性可能受抑制，使得细胞对ＲOS抵抗力下降，结直肠癌患者的GＲ和GPX表达水平低于腺瘤患者，且GPX活性与疾病侵袭性和预后不良相关［21］。MDA水平在结直肠疾病中通常较高，显示细胞膜受氧化损害，影响细胞功能，定期检测MDA可评估疾病进展与治疗效果，降低MDA水平或可改善患者状况［22］。提高CAT活性可减少细胞内过氧化氢积累，降低遗传物质损伤，抑制癌症进展，是潜在治疗策略，若CAT活性降低则可能促进癌症发展。由于结直肠癌和结直肠腺瘤的发展与体内氧化应激状态密切相关，科学家们不断探索干预措施［23］。例如，提高GＲ和GPX活性有望增强细胞抗氧化能力，减缓肿瘤生长速度，加强肿瘤细胞内抗氧化防御系统可缓解氧化应激所致DNA损伤，降低癌细胞增殖与转移能力［24］。对MDA的监控极为重要，它是细胞膜脂质过氧化终产物，是检测氧化应激水平的重要标志。总之，深入理解这些氧化应激和抗氧化标志物在病理过程中的角色，通过监测和调节这些标志物，可能控制或逆转肿瘤发展，不仅能延缓疾病进程，还可能为患者带来更好的预后，为结直肠癌的防治开辟新路径，推动相关医学研究与临床实践的进步，有望在未来通过调节关键抗氧化途径更有效地管理和治疗结直肠癌，从而改善患者的生存质量与生存预期［25］。

总之，结直肠腺瘤和癌症的发生与氧化应激密切相关，其中ＲOS过量产生和抗氧化酶系统(包括GＲ、GPX及CAT)功能衰退是关键因素，深入理解抗氧化酶在CＲC中的作用，有助于开发新的预防和治疗策略。

参考文献:

[8]徐烨,蔡三军,莫善兢,等.遗传性非腺瘤病性结直肠癌的临床特征与诊断原则:附22个家族的报告[C].广州:中山大学出版社,2002:133-136.

基金资助:2022河北省重点研发计划项目(22038511272D);

文章来源:陈芳,尤明辉.结直肠腺瘤和结直肠腺癌患者血液氧化应激指标的表达差异及其诊断意义[J].贵州医科大学学报,2025,50(07):1062-1066+1074.