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结肠癌组织TLR4、CHI3L1表达与根治术后预后的关系

2024-10-24 95 上传者：管理员

摘要：目的探讨结肠癌组织中Toll样受体4（TLR4）、壳多糖酶3样蛋白1（CHI3L1）的表达及其与患者根治术后预后的关系。方法选取2017年1月至2018年5月于我院行结肠癌根治术的152例患者为研究对象，根据患者术后5年生存情况分为预后良好组（n=97）和预后不良组（n=47）。采用免疫组织化学染色法检测结肠癌组织及癌旁组织中TLR4、CHI3L1的表达水平；分析结肠癌组织中TLR4和CHI3L1表达与患者预后的关系，并分析结肠癌患者预后的影响因素。结果结肠癌组织中TLR4和CHI3L1阳性表达率显著高于癌旁组织（P<0.05）。结肠癌组织中TLR4表达与患者肿瘤分化程度、临床分期和淋巴结转移有关（P<0.05）,CHI3L1表达与结肠癌患者肿瘤直径、肿瘤分化程度、临床分期和淋巴结转移有关（P<0.05）。与预后良好组比较，预后不良组患者肿瘤低分化、临床分期Ⅲ期、淋巴结转移、TLR4阳性表达和CHI3L1阳性表达的占比较高（P<0.05）。TLR4阳性表达患者5年生存率为60.38%，低于TLR4阴性表达患者的86.84%（χ2=9.104,P<0.05）;CHI3L1阳性表达患者5年生存率为58.06%，低于CHI3L1阴性表达患者的84.31%（χ2=10.935,P<0.05）。TLR4阳性、CHI3L1阳性、肿瘤低分化、临床分期Ⅲ期、淋巴结转移是结肠癌患者预后的独立危险因素（P<0.05）。结论 TLR4和CHI3L1与结肠癌的发生和临床病理特征有关，且结肠癌组织中TLR4和CHI3L1阳性表达不利于患者预后，二者有望成为临床治疗靶点。

关键词：
Toll样受体4
壳多糖酶3样蛋白1
根治术
结肠癌
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结肠癌是一种高发病率、高病死率的消化道恶性肿瘤，严重威胁人类健康[1]。结肠癌的发生与基因突变、不良饮食习惯、消化道基础疾病、接触致癌物质等多种因素有关，发病早期症状不明显，进展后表现出腹痛腹胀、消化不良、乏力、便血、贫血等症状[2-3]。手术治疗能够有效延长结肠癌患者的生存期，但中晚期患者预后仍不理想[4-5]。已有研究表明，Toll样受体4(toll-like receptor,TLR4）和壳多糖酶3样蛋白1(chitinase 3-like protein 1,CHI3L1）在结肠癌组织中呈过表达，且TLR4和CHI3L1均能够通过调节核因子κB(nuclear factorκB,NF-κB）影响肿瘤的发生发展[6-8]，但TLR4和CHI3L1与结肠癌患者预后的关系有待深入研究。因此，本研究通过检测结肠癌组织中TLR4和CHI3L1的表达，分析TLR4和CHI3L1与结肠癌患者临床病理特征及预后的关系，为结肠癌的临床治疗提供参考。

1、资料与方法

1.1 临床资料

选取2017年1月至2018年5月于我院行结肠癌根治术的152例结肠癌患者为研究对象，收集手术过程中切除的结肠癌组织及癌旁组织（距癌组织2 cm）。纳入标准：(1)符合结肠癌的诊断标准，并经病理学证实[9];(2)术前未接受过放化疗；(3)随访时间不短于12个月；(4)临床资料完整。排除标准：(1)依从性差；(2)复发性结肠癌；(3)合并其他恶性肿瘤；(4)重要器官功能障碍；(5)伴有血液系统疾病；(6)术前合并急慢性感染。本研究经我院医学伦理委员会审核通过（伦理批号：16120516），患者对本研究知情同意。

1.2 方法

术前统计患者年龄、性别、肿瘤直径、肿瘤位置、肿瘤分化程度、临床分期、淋巴结转移情况等。采用免疫组织化学染色法检测术中切除的结肠癌组织及癌旁组织中TLR4、CHI3L1表达，组织标本经10%中性福尔马林固定后石蜡包埋、切片，切片厚度4μm。二甲苯溶液脱蜡，抗原修复，滴加TLR4和CHI3L1一抗，阴性对照以PBS代替一抗，滴加二抗，DAB显色、苏木素复染、中性树胶封片，光学显微镜下观察。染色强度计分：无色为0分；浅黄色为1分；棕黄色为2分；棕褐色为3分。阳性细胞百分比计分：<5%为0分；5%～24%为1分；25%～50%为2分；>50%为3分。两项指标得分之和<2分为阴性，2～6分为阳性。

患者出院后，采用电话、短信、门诊复查的形式进行为期5年的随访，术后3年内每3个月随访1次，之后每6个月随访1次。随访期间失访8例，144例完成5年随访，将随访期间生存的患者纳入预后良好组（n=97），死亡患者纳入预后不良组（n=47）。

1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0软件分析数据，计数资料以率（%）描述，行χ2检验；采用Kaplan-Meier法分析结肠癌组织中TLR4和CHI3L1表达与患者预后的关系；采用Cox回归分析影响预后的因素。P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1 结肠癌组织及癌旁组织中TLR4、CHI3L1的表达

结肠癌组织TLR4、CHI3L1阳性表达率均显著高于癌旁组织（P<0.05），见表1。

表1 结肠癌组织及癌旁组织中TLR4、CHI3L1表达情况比较[n=152，例（%）]

图1 TLR4和CHI3L1的免疫组织化学染色图（×400)

2.2 结肠癌组织中TLR4、CHI3L1表达与患者临床病理特征的关系

结肠癌组织中TLR4表达与患者肿瘤分化程度、临床分期和淋巴结转移有关（P<0.05),CHI3L1表达与结肠癌患者肿瘤直径、肿瘤分化程度、临床分期和淋巴结转移有关（P<0.05），见表2。

2.3 预后良好组和预后不良组临床资料比较

与预后良好组比较，预后不良组患者肿瘤低分化、临床分期Ⅲ期、淋巴结转移、TLR4阳性表达和CHI3L1阳性表达的占比较高（P<0.05），见表3。

表2 结肠癌组织中TLR4、CHI3L1表达与患者临床病理特征的关系[例（%）]

表3 预后良好组和预后不良组患者临床资料比较[例（%）]

2.4 结肠癌组织中TLR4、CHI3L1的表达与患者预后的关系

112例TLR4阳性表达患者中6例失访，64例生存，42例死亡；40例TLR4阴性表达患者中2例失访，33例生存，5例死亡。98例CHI3L1阳性表达患者中5例失访，54例生存，39例死亡；54例CHI3L1阴性表达患者中3例失访，43例生存，8例死亡。TLR4阳性表达患者5年生存率为60.38%，低于TLR4阴性表达患者的86.84%（χ2=9.104,P<0.05);CHI3L1阳性表达患者5年生存率为58.06%，低于CHI3L1阴性表达患者的84.31%（χ2=10.935,P<0.05），见图2、3。

图2 结肠癌组织中TLR4表达与患者预后的关系

图3 结肠癌组织中CHI3L1表达与患者预后的关系

2.5 结肠癌患者预后的多因素Cox回归分析

TLR4阳性、CHI3L1阳性、肿瘤低分化、临床分期Ⅲ期、淋巴结转移是影响结肠癌患者预后的独立危险因素（P<0.05），见表4。

表4 结肠癌患者预后的多因素Cox回归分析

3、讨论

结肠癌在我国的发病率近年来呈上升趋势，以腺癌居多，好发于40岁以上人群，由于早期症状不明显，多数患者确诊时已处于中晚期，预后欠佳[10-11]。探寻与结肠癌患者预后相关的因素对于改善患者预后具有重要意义。

作为TLR家族重要成员，TLR4不仅是参与天然免疫的重要分子，也是炎症反应的重要调节因子，其编码基因位于人类9号染色体上，可影响胃癌、肝癌、乳腺癌等的发生发展[12-13]。本研究结果显示，与癌旁组织比较，结肠癌组织中TLR4阳性表达率较高，与以往研究[14]结果一致，提示TLR4与结肠癌的发生有关。本研究通过分析结肠癌组织TLR4表达与患者临床病理特征的关系发现，TLR4表达与肿瘤分化程度、临床分期和淋巴结转移有关，提示TLR4能够在一定程度上影响结肠癌进展。Jin等[15]证实，迷迭香酸通过调控TLR4/NF-κB/STAT3信号通路抑制结肠炎相关结肠癌的发生发展，TLR4有望成为结肠癌的治疗靶点。本研究结果显示，TLR4阳性表达患者5年生存率低于TLR4阴性表达患者。李博文等[16]进行多因素Cox分析显示，TLR4表达是影响结直肠癌患者预后的因素之一，本研究结果与之一致。基于以上结果，我们推测，TLR4可能通过调控NF-κB相关信号通路影响结肠癌的发生发展和预后。

CHI3L1是一种约40 kDa的分泌型糖蛋白，含383个氨基酸，编码基因位于人的1号染色体，在炎症小体激活、巨噬细胞浸润、组织重塑和血管生成等过程中发挥重要调节作用[17-18]。目前，已有许多研究报道CHI3L1在多种肿瘤中发挥作用。Hao等[19]报道，上调CHI3L1表达后，可促进前列腺癌的增殖和迁移；Zhao等[20]研究发现，CHI3L1通过激活胶质瘤细胞内NF-κB信号通路促进胶质瘤进展。在本研究中，结肠癌组织中CHI3L1阳性表达率高于癌旁组织，推测CHI3L1与结肠癌的发生有关；进一步分析发现，CHI3L1与肿瘤直径、肿瘤分化程度、临床分期和淋巴结转移均有一定关系，推测CHI3L1在结肠癌发展过程中发挥重要作用；多因素分析表明CHI3L1阳性是影响结肠癌患者预后的独立危险因素；生存分析结果显示，CHI3L1阳性表达患者5年生存率明显低于CHI3L1阴性表达患者，提示结肠癌组织中CHI3L1的表达可影响患者预后。彭洪等[21]发现，CHI3L1通过调节其靶基因表达促进结直肠癌细胞增殖和迁移，有望成为结直肠癌的潜在治疗靶点。基于上述结果，我们推测，CHI3L1同TLR4相似，通过诱导激活相关信号通路，促进结肠癌的发展，影响患者预后。

综上所述，TLR4和CHI3L1与结肠癌的发生和发展有关，且TLR4和CHI3L1阳性表达不利于患者预后。本研究的不足之处：样本量不足；未探讨TLR4和CHI3L1影响结肠癌预后的具体作用机制，有待后续进一步研究。

参考文献:

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[9]中华人民共和国卫生和计划生育委员会医政医管局,中华医学会肿瘤学分会.中国结直肠癌诊疗规范(2017年版)[J].中华外科杂志,2018,56(4):241-258.

[10]杨学丽,姜琳娜,安欣,等. miR-383和PRDX3在结肠癌组织中的表达水平及意义[J].国际检验医学杂志,2022,43(17):2125-2130.

[14]陈炜,许正国,杨永志. Toll样受体2和Toll样受体4在结直肠癌组织中的表达及其意义[J].中国卫生检验杂志,2021,31(13):1589-1592.

[16]李博文,韩元圣,黄高俊,等.微小RNA-370-3p和Toll样受体4在结直肠癌组织中的表达及临床意义[J].临床外科杂志,2022,30(9):860-864.

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[21]彭洪,吴洪,唐军伟,等. CHI3L1通过KLF6介导的Warburg效应促进结直肠癌细胞增殖和侵袭[J].川北医学院学报,2022,37(2):137-142.

基金资助:秦皇岛市科学技术研究与发展计划(202101A123);

文章来源:宋春光,牛志新,何峰,等.结肠癌组织TLR4､CHI3L1表达与根治术后预后的关系[J].局解手术学杂志,2024,33(10):863-867.